Optimizovano za rezoluciju 1024x768

POREKLO SLABOSTI ANTITUMORSKOG IMUNSKOG ODGOVORA KOD SISARA

Dr. Ivan Bubanovic

"Medica Centar", Nis

Download .pdf verzije

Zbornik radova XV Jugoslovenskog simpozijuma o fertilitetu i sterilitetu, Beograd, 2002. str.: 262-266.

New  book: Origin of anti-tumor immunity failure in mammals

Download Uvod/Sadrzaj .pdf fajla

POREKLO SLABOSTI ANTITUMORSKOG IMUNSKOG ODGOVORA KOD SISARA

SAZETAK
Postoji puno dokaza da tumori mogu biti imunogenicni. Tumorske celije veoma cesto eksprimiraju antigene u prepoznatljivoj formi za imunski sistem domacina, ali najcesce bez posledica po tumorski rast i progresiju bolesti. Ovo je dokazano na mnogim eksperimentalnim modelima i u razlicitim eksperimentalnim uslovima. Osnovni mehanizmi slabosti antitumorskog imunskog odgovora kod sisara su veoma slicni mehanizmima slabosti antitrofoblastnog imunskog odgovora u trudnoci. Slicnost ovih mehanizama je tako velika, da je svaka slucajnost iskljucena. Mehanizmi antitumorskog imunskog odgovora kod sisara se sustinski razlikuju u odnosu na mehanizme antitumorskog imunskog odgovora kod ostalih klasa kicmenjaka. Osim toga, incidenca malignih tumora kod nesisarskih klasa kicmenjaka je znacajno niza nego kod sisara. Najcesci tipovi malignih tumora kod nesisaskih klasa kicmenjaka se takodje znacajno razlikuju u odnosu na tipove najceScih malignih tumora kod sisara. Ovi podaci ukazuju na mogucnost da je imunski sistem sisara tokom antitumorskog odgovora zavaran slicnoscu izmedju tumorskih i trofoblastnih ili drugih posteljicnih celija. Sve ovo, antitumorskom imunskom odgovoru sisara daje karakter imunoreproduktivnog fenomena i otvara do sada neistrazene mogucnosti za kreiranje novih imunoterapeutskih procedura.
 Kljucne reci: Imunski sistem, trudnoca, tumori.

Kliknite ovde - Da li ste znali da su sisari kicmenjaci sa najvecom incidencom tumora? - Kliknite ovde

MEHANIZMI SLABOSTI ANTITUMORSKOG IMUNSKOG ODGOVORA I MEHANIZMI GRAVIDARNE IMUNOTOLERANCIJE
Evolucija sisarskog nacina razmnozavanja je nesumnjivo bila pracena problemima vezanim za usaglasavanje mehanizama visokog stepena aloreaktivnosti, razvijanja gravidarne imunotolerancije i ocuvanja antitumorskih i antimikrobnih imunskih potencijala tokom trudnoce. S obzirom na cinjenicu da je imunski sistem sisara najslozeniji u odnosu na sve kicmenjake i da pokazuje najvisi stepen aloreaktivnosti, evoluiranje sisarskog nacina razmnozavanja je moralo biti praceno paralelnim razvijanjem mehanizama gravidarne imunomodulacije, imunosupresije i imunoadaptacije, ili ukratko receno razvijanjem gravidarne imunotolerancije.1 Fenomen slabosti antitumorskog imuniteta kod sisara mogao bi biti povezan sa mehanizmima gravidarne tolerancije, pre svega zbog slicnosti koje postoje izmedju posteljicnih tkiva i malignih tumora.2 Na kraju, moze se reci da karakteristike modulacije imunskog odgovora kod pacijenata sa malignim tumorom u progresiji odgovaraju karakteristikama modulacije imunskog odgovora u normalnoj trudnoci. Nasuprot ovome, karakteristike modulacije imunskog odgovora kod pacijenata sa malignim tumorom u regresiji odgovaraju karakteristikama modulacije imunskog odgovora u ugrozenoj trudnoci ili trudnoci koja ce se zavrsiti spontanim pobacajem ili prevremenim porodjajem.1,2

Kliknite ovde - Lup konizacija - Loop conization - indikacije, rizici, komplikacije, prednosti - Kliknite ovde

Produkti tumorskih, trofoblastnih i imunskih celija
  Citokini kao sto su IL6, IL10 i TGFb igraju znacajnu ulogu u razvijanju slabosti antitumorskog imunskog odgovora i gravidarne imunotolerancije. U tom smilu IL6 i IL10 se pojavlljuju kao imunomodilatorni citokini, a TGFb kao imunosupresivni citokin. Serumske vrednosti IL6 su kod pacijenata koji boluju od malignih oboljenja znacajno povisene i strogo korelisu sa progresijom bolesti.3 Nivo serumskog IL6 je u normalnim trudnocama takodje znacajno povisen, dok je nivo ovog citokina u ugrozenim trudnocama ili posle spontanog pobacaja znacajno nizi u odnosu na zdrave trudnice i neznatno visi nego kod negravidnih kontrola.4 IL6 produkuju tumorinfiltrisuci limfociti (TIL), trofoblastne celije i decidualni limfociti.3,4 Povisene serumske vrednosti IL10 su zabelezene kod pacijenata sa malignim melanomom, karcinomom pankreasa i ovarijauma. Uspesna hirurska, radio i hemoterapija, pracena regresijom tumora najcesce je udruzena sa normalizovanjem serumskih vrednosti IL10.5 Za IL10 je poznato da suprimira sekreciju vecine citokina, cak i citokina Th2 grupe. Stimulacija Th2 imunskog odgovora pod uticajem IL10 je posledica antiapoptotickog efekta ovog citokina na Th2 celije.6 Osim navedenih efekata, IL10 u trudnoci inhibiSe ekspresiju MHC molekula klase I na trofoblastnim celijama, kao i ekspresiju receptora za IL2 na decidualnim NK celijama (natural killer) i CTL (cytotoxic T lymphocytes) i cini ih manje osetljivima na aktivacione signale IL2.6 Zdrave trudnice pokazuju veoma visok nivo serumskog IL10, dok trudnice koje u anamnezi imaju nekoliko pobacaja i cija je trudnoca ugrozena imaju znacajno nizi serumski nivo IL10.4 TGFb kod pacijenata sa malignim bolestima i u trudnoci pokazuje skoro iste relacije kao i IL6 i IL10. Nivo serumskog TGFb kod pacijenata koji imaju maligni melanom je znacajno povisen u odnosu na kontrolnu grupu. Diseminacija melanoma i progresija bolesti su praceni dodatnim skokovima sermske koncentracije TGFb.7 Visoke vrednosti serumskog TGFb su zabelezene kod zdravih trudnica sa normalnom trudnocom, dok su ove vrednosti kod trudnica cija je trudnoca ugrozena ili se zavrsila spontanim pobacajem ili prevremenim porodjajem znacajno niza.4,8
Prostaglandini igraju veliku ulogu u aktivaciji i odrzavanju slabosti antitumorskog imunskog odgovora kao i u inicijaciji i odrzavanju gravidarne imunotolerancije. Glavni izvori imunosupresivnih prostaglandina su tumorinfiltrisuce mononuklearne celije i TIL, dok su u trudnoci to trofoblastne celije, decidualni limfociti i mononuklearne celije. Prostaglandini kao sto je PGE2 svoje imunomodulatorne/imunosupresivne efekte ostvaruju uglavnom putem favorizacije Th2 tipa imunskog odgovora, dok je Th1 tip imunskog odgovora suprimiran pod uticajem prostaglandina uglavnom zbog inhibicije ekspresije receptora za IL2 na Th1 limfocitima, CTL i NK celijama i pojacane ekspresije receptora za IL10, kao i zbog pojacane sekrecije IL10.9,10

Kliknite ovde - Komparativna imunologija tumora kod kicmenjaka - Kliknite ovde
Veliki broj autora je pokazao da je Th2 tip imunskog odgovora neefikasan u eliminaciji tumorskih celija. Nasuprot ovome Th1 tip imunskog odgovora pokazuje veliki stepen efikasnosti u eliminaciji tumorskih celija. Medjutim, kod najveceg broja pacijenata koji boluju od malignih bolesti dokazana je primarna dominacija Th2 tipa imunskog odgovora ili sekundarna konverzija Th1 u Th2 tip imunskog odgovora. Regresija tumora ili efikasna antitumorska terapija je uvek pracena dominacijom Th1 tipa imunskog odgovora sa povecanjem aktivnosti citokina kao sto su IL2, IFNg, TNFa, IL12 i IL18, zatim povecanjem aktivnosti NK celija i CTL.7,9 Normalna trudnoca je takodje pracena konverzijom Th1 tipa imunskog odgovora u Th2 tip, znacajnim promenama u odnosu Th1/Th2 celija i povecanjem aktivnosti citokina kao sto su IL4, IL6, IL10 i TGFb. Citokinski status i odnos Th1/Th2 celija u slucajevima preteceg pobacaja, preeklampticnog sindroma ili u slucejevima nekih oblika steriliteta je na strani Th1 tipa imunskog odgovora.1,8
Osim citokina, imunski odgovor u trudnoci i kod pacijenata sa malignim oboljenjima je modulisan/suprimiran molekulima kao sto su onkofetalni antigeni, cancer/testis antigeni, ICAM1, MUC1, PSG18, TJ6 i slicini proteinski produkti tumorskih i trofoblastnih celija.11,12
Izostanak ekspresije MHC molekula i ekspresija neklasicnih MHC molekula na tumorskim i trofoblastnim celijama
Celije vecine malignih tumora slabo ili uopste ne eksprimiraju MHC molekule klase I, izuzev neklasicnih MHC molekula kao sto je HLAG, koji se normalno eksprimira samo na trofoblastnom tkivu i dendriticnim celijama timusa. Danas se zna da je stepen agresivnosti nekog malignog tumora obrnuto proporcionalan stepenu ekspresije klasicnih MHC molekula klase I (HLAA, HLAB), a direktno proporcionalan stepenu ekspresije HLAG.13,14 Trofoblastne celije zdravih trudnica eksprimarju HLAG molekule u znacajnom broju, dok se ekspresija ostalih MHC molekula ne moze dokazati. Nasuprot ovome, trofoblastne celije dobijene iz patoloSkih trudnoca ili iz trudnoca koje su zavrSene spontanim pobacajem eksprimiraju HLAG molekule u znacajno manjem broju, dok u isto vreme postoji trofoblastna ekpresija ostalih MHC molekula klase I.15,16 Posledice ovakve ekspresije MHC molekula klase I su nemogucnost adekvatnog prepoznavanja tumorskih i trofoblastnih celija od strane CTL, dok NK celije zbog dobre ekspresije HLAG molekula na tumorskim i trofoblastnim celijama aktiviraju mehanizme supresije sopstvene aktivnosti ili apoptoze.13,15

Kliknite ovde - Da li ste znali da kicmenjaci imaju najrazgranatiju citokinsku mrezu? - Kliknite ovde

Izostanak ekspresije kostimulatornih i adhezionih molekula na tumorskim, trofoblastnim i dendriticnim celijama
  Kostimulatorni molekuli kao sto su CD80 i CD86 veoma slabo se eksprimiraju na tumorskim i dendriticnim celijama koje infiltrisu tumorsko tkivo. Zapravo, ekspresija CD86 molekula se u izvesnoj meri moze dokazati na dendriticnim celijama i APCs (Antigen Presenting Cells), medjutim ove celije aktiviraju pretezno Th2 limfocite, doprinoseci dominaciji Th2 tipa imunskog odgovora.17 Trofoblastne celije normalno ne eksprimiraju CD80 i CD86 kostimulatorne molekule, dok decidualne dendriticne celije veoma slabo eksprimiraju ove molekule. Slaba ekspresija kostimulatornih molekula od strane dendriticnih celija je karakteristika normalnih i uspesnih trudnoca, dok se na decidualnim dendriticnim celijama i APCs, dobijenim posle spontanog pobacaja ili prevremenog porodjaja moze dokazati znacajna ekspresija CD80 molekula, koji doprinosi razvijanju Th1 tipa imunskog odgovora.18
Navedeni mehanizmi predstavljaju samo najvaznije faktore koji ucestvuju u modulaciji/supresiji imunskog odgovora kod pacijenata sa malignim oboljenjima i u trudnoci. Postoji citav niz vaznih mehanizama i faktora koji podjednako doprinose razvijanju navedenih fenomena. Vredi pomenuti faktore kao sto su FasL (Fas Ligands), progesteronom indukovani blokirajuci faktor (PIBF), faktori humoralnog imuniteta, citokini kao sto su LIF, IL4, IL5, IL12 i IL18, i td. Odnosi navedenih i ostalih faktora kod pacijenata sa porogresivnim malignim oboljenjima i u normalnoj trudnoci su skoro identicni. Nasuprot ovome, ovi odnosi su takodje identicni kod pacijenata cije je maligno oboljenje u regresiji i pacijentkinja sa ugrozenom trudnocom ili pacijentkinja cija se trudnoca zavrsila spontanim pobacajem.1,2

Kliknite ovde - Inseminacija, IUI, indikacije, komplikacije, efikasnost - Kliknite ovde

TUMORI, SISARI I NESISARSKE KLASE KICMENJAKA
Pripadnici nesisarskih grupa kicmenjaka, kao sto su ribe vodozemci, gmizavci i ptice oboljevaju od malignih tumora ali je incidenca pojavljivanja malignih tumora kod nesisarskih klasa kicmenjaka daleko niza nego kod sisara. Osim toga, najcesci tipovi malignih tumora kod nesisarskih klasa kicmenjaka su virusima izazvani sarkomi, dok sisari najcesce oboljevaju od karcinoma razlicite etiologije.19,20 Effron i sar.19 navode incidencu malignih tumora kod raznih kicmenjaka. Prema njihovom istrazivanju maligni tumori su identifikovani u obdukcionom nalazu kod 2,75% sisara, 1,89% ptica, 2,19% gmizavaca i 0% vodozemaca.19 S obzirom da su komparativni podaci o incidenci i vrstama malignih tumora kod razlicitih grupa kicmenjaka tesko dostupni, pretpostavko o rastucoj incidenci malignih tumora na evolucionoj skali kicmenjaka je sasvim realna.2 Postoji nekoliko mogucih objaSnjena za pomenute fenomene, i ona se uglavnom baziraju na organizaciju imunskog sistema kicmenjaka, apoptotickom senzibilitetu tumorskih celija i rezistenciji DNK na onkogene agense.2
a) Primitivni imunski sistem nizih kicmenjaka poseduje efikasnije antitumorske mehanizme u odnosu na imunski sistem sisara. Antitumorski imunski odgovor nizih kicmenjaka se uglavnom bazira na aktivnosti urodjenog imunskog odgovora, dok je jedan od faktora slabosti antitumorskog imuniteta kod sisara sadrzan upravo u slaboj komunikaciji izmedju urodjenog i adoptivnog imunskog sistema.21
b) Nesisarske klase kicmenjaka (izuzev ptica) veoma sporo odbacuju alotransplantate, zbog toga sto njihove celije ne eksprimiraju ili veoma slabo eksprimiraju MHC molekule.22 Slaba ekspresija ili izostanak ekspresije MHC molekula, kod nizih kicmenjaka uslovljava mehanizme imunskog odgovora koji nisu ogranicrni prisustvom MHC molekula. Imunski odgovor sisara je udruzen sa prisustvom MHC molekula, zbog toga svako odsustvo MHC molekula na ciljnim celijama dovodi do duboke kompromitacije imunskog odgovora, kao sto je to slucaj sa tumorskim i trofoblastnim celijama.2,14
c) Primitivni imunski sistem i imunska reakcija koja se ne temelji na prisustvu MHC molekula, uslovljava razvijanje sasvim drugacije citokinske mreze u odnosu na citokinsku mrezu imunskog sistema sisara. Citokina kao sto su IL10 i TGFb su nepoznati kod riba i vodozemaca, ali je TGFb dokazan kod gmizavaca i ptica.23,24
d) Postoji mogucnost da imunski sistem sisara toleriSe tumorske celije zbog njihove slicnosti sa trofoblastnim celijama.2
e) Jedna od potvrdjenih mogucnosti je da su maligne celije nesisarskih klasa kicmenjaka osetljivije na apoptoticke signale od malignih celija sisara.25
f) Veca rezistentnost DNK nizih kicmenjaka na kancerogene agense je takodje dokazana, tako da bi i ovo mogao biti jos jedan od faktora nize incidence malignih tumora kod nizih kicmenjaka u odnosu na sisare.25,26
Ovo je samo deo pretpostavki i delimicno dokazanih mogucnosti koje manje ili vise uspesno pokusavaju da objasne odnose imunskog sistema i tumora i sisarskog nacina razmnozavanja, kao i incidencu malignih tumora kod razlicitih grupa kicmenjaka.
ZAKLJUCAK
  Pitanje slabosti antitumorskog imunskog odgovora kod sisara je jos uvek otvoreno. Mogucnost da sisari placaju cenu u visokoj incidenci malignih tumora zbog sopstevnog nacina razmnozavanja je sasvim realna. Iako znamo da su mehanizmi antitumorskog imunskog odgovora kod nesisarskih grupa kicmenjaka sasvim drugaciji u odnosu na ove mehanizme kod sisara, jos uvek ne postoji jasan odgovor zbog cega nizi kicmenjaci i ptice retko oboljevaju od malignih tumora. Ukoliko je fenomen slabosti antitumorskog imunskog odgovora kod sisara zaista imunoreproduktvine prirode i ukoliko moderna imunologija uspe da rasvetli mehanizme imunskog odgovora kod nesisarskih klasa kicmenjaka, otvorice se velike mogucnosti za dizajniranje imunoterapeutskih procedura i protokola sa potpuno novim konceptom.

Kliknite ovde -Da li ste znali da HPV blokira TAP1 i TAP2 molekule, blokirajuci prezentaciju antigenskih epitopa i MHC molekula? - Kliknite ovde
 
LITERATURA
1. Bubanovic I. Kamenov B., Najman S. ImunobioloSke osnove trudnoce 2002, monografija, Mrljes, Beograd.
2. Bubanovic I. Origin of antitumor immunity failure in mammals and new possibility for immunotherapy. Medical Hypotheses. 2003; 60(2):152-158.
3. Zhang G.J., Adachi I. Serum interleukun6 levels correlate to tumor progression and prognosis in metastatic breast carcinoma. Anticancer Res 1999; 104(1): 14271432.
4. Raghupathy R., Maksheed M., Azizieh F., AlAzemi M.M. K., Hassan N.A. Bandar A. Th1 and Th2 cytokine profiles in successful pregnancy and unexplained recurrent abortions. In: Gupta S.K. Reproductive Immunology. Kluwer Academic Publisher, Norsa Publishing House, Delhi 2000; 149166.
5. Fortis C., Foppoli M., Gianotti L., Galli L., Citterio G., Consogno G., Gentilini O., Braga M. Increased interleukin10 serum levels in patients with solid tumors. Cancer Lett 1996; 104(1): 15.
6. Groux H., Cottrez F., Rouleau M. et al. A transgenic model to analyze the immunoregulatory role of IL10 secreted by antigenpresenting cells. J Immunol 1999; 162: 17231729.
7. Krasagakis K., Tholke D., Farthmann B., Eberle J., Mansmann U., Orfanos C.E. Elevated plasma levels of transforming growth factor (TGF)beta 1 and TGFbeta 2 in patients with dissemination malignant melanoma. Br J Cancer 1998; 77(9): 14921494.
8. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interaction in the maternalfetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon. Immunol Today 1993; 14: 353356.
9. Menetrier Caux C. Renal cell carcinoma induces interleukin 10 and prostaglandin E2 production by monocytes. Brit J Cancer 1999; 79(1): 119130.
10. Pop-Trajkovic Z., Najman S., Kamenov B., Savic V., Bubanovic I. Effects of indometacin on allogenic and singenic pregnancy. Facta universitatis 2002; 9/2:1317.
antitrophoblast activity. Cell Immunol 1989; 120(1): 6174.
11. Salmaggi A., Eoli M., Frigerio S., Ciusani E., Silvani A., Boiardi A. Circulating intercellular adhesion molecule1 (ICAM1), vascular cell adhesion molecule1 (VCAM1) and plasma thrombmodulin levels in glioblastoma patients. Cancer Lett 1999; 146(2): 169172.
12. Beaman K., Angkachatchai V., GilmanSachs A. TJ6: The PregnancyAssociated Cytokine. Am J Reprod Immunol 1996; 35: 338341.
13. Geertsen R.C., Hofbauer G.F., Yue F.Y., Manolio S., Burg G., Dummer R. Higher frequency of selective losses of HLAA and HLAB allospecificities in metastasis than in primary melanoma lesions. J Invest Dermatol 1998; 111(3): 497502.
14. Cabrera T., Angustias Fernandez M., Sierra A. et al. High frequency of altered HLA class I in invasive breast carcinomas. Human Immunol 1996; 50(2): 127134.
15. Kovats S., Main E.K., Librach C., Stubblebine M., Fisher S.J., DeMars R. A class I antigen, HLAG expressed in human trophoblast. Science 1990; 248: 220233.
16. Pasnany L. Protection from natural killer cellmediated lysis by HLAG expression in target cells. Science 1996; 274: 279295
17. Enk A.H., Jonuleit H., Saloga J., Knop J. Dendritic cells as mediators of tumorinduced tolerance in metastatic melanoma. Int J Cancer 1997; 73(3): 309316.
18. Oliver C., Cowdrey N., AbadiaMolina A.C., Olivares E.G. Antigen phenotype of cultured decidual stromal cells of human term decidua. J Reprod Immunol 1999; 45(1): 1930.
19. Effron M., Griner L., Benirschke K. Nature and rate of neoplasia in captive wild mammals, birds and reptiles at necropsy. J Nat Cancer Inst 1977; 59: 185198.
20. Schumberger H.G. Tumor of fishes, amphibians, and reptiles. Canc Res 1948; 8: 657753.
21. Robert J., Cohen N. Evolution of immune surveillance and tumor immunity: studies in Xenopus. Immunol Rev 1998; 166: 231243.
22. Contrafatto G. Comparative Immunology. http://contra.biology.und.ac.za/comp/default.htm
23. Reboul J., Gardiner K., Monneron D., Uze G., Lutfalla G. Comparative genomic analysis of the interferon/interleukin10 receptor gene cluster. Genome Res 1999; 9(3): 242250.
24. Paulesu L. Cytokines in mammalian reproduction and speculation about their possible involvement in nonmammalian viviparity. Microsc Res Tech 1997; 38(12): 188194.
25. Laurens N. R. Cancer resistance in amphibia. Developmental and Comparative Immunology 1997; 21 (2): 102106.
26. Harshbarger J.C. Activities Report Registry of Tumors in Lower Animals. RTLA 1385. Washington, D.C., Smithsonian Institution, 1976.

mailto:ivanbubanovic@yahoo.com

designed by ivan bubanovic

Kliknite ovde za povratak na vrh stranice