Optimizovano za rezoluciju 1024x768
TEKSTOVI IZ POPULARNIH CASOPISA
Dr. Bubanovic Ivan
"MEDICA CENTAR", Novosadska 1/c, Nis
018-249-178
New book: Origin of anti-tumor immunity failure in mammals
|
Sterilitet, pobacaji, trudnoca i imunski poremecaji
I najsiroj javnosti je poznato da su transplantacije organa
skoro uvek neuspesne, ukoliko nisu pracene odgovarajucim medicinskim
tretmanom kojim se "prigusuje" imunski sistem primaoca. Cak i kada se radi o
transplantaciji organa izmedju najblizih rodjaka kao sto su roditelji i deca,
nijedan transplantirani organ ne moze funkcionisati duze od 2 do 3 nedelje
bez medicinskog tretmana. Kombinacija molekula (tzv. MHC molekuli) koji nase
celije i organe cine stranim drugim ljudima, pa i nasim roditeljima, je
jedinstvena za svaku osobu, jer samim oplodjenjem mi nasledjujemo polovinu
ovih molekula od majke, a drugu polovinu od oca. Sigurno je da naucnici
sirom sveta naporno rade kako bi problem odbacivanja transplantiranih organa
resili na najbolji moguci nacin, ali shvatite ovo kao
Naime, radi se o tome da nam je priroda vec dala mnoga resenja za uspesnu transplantaciju organa. Ta resenja su sadrzana u fenomenu koji mi jednostavno nazivamo trudnocom. Svima je poznato da se u materici buduce majke citavih 40 nedelja razvija plod koji je polovinu svojih MHC molekula nasledio od oca. MHC molekuli bebinog oca su strani majcinom imunskom sistemu i ona bi reagovala na njih reakcijom odbacivanja u svakoj drugoj prilici, osim u trudnoci. To je ono sto je priroda i evolucija podarila samo sisarima. Dakle, moze se zakljuciti da u normalnoj trudnoci majka tolerise plod i posteljicu tokom citave trudnoce, iako se radi o stranim tkivima za majcin imuski sistem. Signali koji “prigusuju” imunski sistem trudnice i sprecavaju odbacivanje posteljice i ploda polaze pre svega sa samog embriona, posteljice i jajnika. Vec sredinom ciklusa (u vreme ovulacije) pocinje “prigusivanje” funkcije leukocita (belih krvnih zrnaca) sluzokoze materice i njihova priprema za prihvatanje oplodjenog jajasceta. Ukoliko leukociti sluzokoze materice ne budu na vreme “obavesteni” o embrionu koji se vec usadjuje, trudnoca je osudjena na propast. Mehanizmi pobacaja koji sledi su identicni mehanizmima odbacivanja transplantiranog organa. Mnoga istrazivanja su pokazala da se kod odredjenog broja parova koji ne mogu imati dece, mogu idetifikovati imunski faktori kao uzroci bracne neplodnosti. Uglavnom se radi o parovima kod kojih su sva ispitivanja pokazala dobre parametre plodnosti, kao sto su normalan spermogram i spermocitogram, prohodni jajovodi, ovulatorni ciklusi, normalan hormonski status kod oba partnera i sl. U ovakvim slucajevima do oplodnje najcesce dolazi, a ponekad i do odbacivanja tek usadjenog embriona. Sve se dogadja u drugoj polovini ciklusa, tako da “menstrualno” krvarenje dolazi na vreme. Ovakve “mini” pobacaje je relativno tesko dokazati, narocito zbog toga sto krvarenje ne izostaje ili kasni svega nekoliko dana. Druga, takodje relativno cesta mogucnost za sterilitet uzrokovan imunskim faktorima, je ta da antispermatozoidna antitela iz sekreta grlica, materice ili jajovoda ometaju kontakt izmedju jajne celije i spermatozoida. Imuski faktori mogu da budu odgovorni i za seriju pobacaja i trudnocu u kojoj se embrion ne razvija ili je on uginuo. U ovakvim slucajevima trudnoca se do odredjene starosti razvija normalno, da bi se na nekom kontrolnom ultrazvucnom pregledu ustanovilo da se plod nije razvio ili je vec uginuo. Jedna od najdramaticnijih mogucnosti je kada trudnica naglo prokrvari, dobije bolove i na kraju trudnocu zavrsi pobacajem. Danas je poznato da najznacajniju ulogu u razvijanju imunskog steriliteta i serijskih pobacaja imaju takozvane celije “prirodne ubice” (eng. Natural Killer) ili NK celije. Glavni zadatak ovih celija je eliminisanje tumorskih, virusima zarazenih i transplantiranih celija, ali se one mogu aktivirati u trudnoci i “prepoznati” celije posteljice kao strane. Jednom aktivirane, NK celije se “prileljuju” za posteljicne celije i izlucuju jednu veoma toksicnu supstancu (citokin TNFα). Ovaj citokin ubija celije posteljice, usporava ili ometa pravilan razvoj embriona i moze dovesti do razvijanja anomalija, smrti ploda i pobacaja. Neki autori, pojavu “lepljenja” NK celija za posteljicne celije nazivaju “dodirom smrti” ili “poljupcem smrti” (vidi sliku). Jedan od uzroka za ponovljene neuspesne pokusaje IVF moze biti sadrzan u neadekvatnoj regulaciji majcinog imunskog sistema. Dobra imunoterapijska priprema za IVF od strane reproduktivnog imunologa znacjno povecava sanse za uspeh ove metode. Poremecaji regulacije imunskog sistema trudnice mogu uslediti i kasnije, u relativno odmakloj trudnoci (vise od 16 nedelja), kada se manifestuju kao sindrom povisenog krvnog pritiska, pojava proteina u mokraci i otoka. I u ovim situacijama gotovo odlucujucu ulogu imaju TNFα, NK celije, njihova agresija na posteljicu i smanjivanje kapaciteta posteljice da ishrani plod. Ovakve trudnoce se mogu zavrsiti kao “veliki” spontani pobacaj ili prevremeni porodjaj, kao i zastojem u rastu ploda, pa cak i iznenadnom smrcu ploda. Do nedavno se pretpostavljalo da su poremecaji imunske regulacije i tolerancije posteljice i ploda u trudnoci povezani samo sa problemima koji se ticu same trudnoce. Medjutim, najnovija istrazivanja su pokazala da skoro svi ispadi imunske prirode koji se desavaju kod trudnice mogu ostaviti “otisak” na razvijanje i funkcionisanje imunskog sistema ploda. Jednostavnije receno, alergijske ili autoimunske bolesti deteta mogu biti manje ili vise povezane sa poremecajima imunoregulacije majcinog imunskog sistema u trudnocu. Osim toga, “slaba otpornost” deteta prema raznim uzrocnicima infekcija moze biti povezana sa stanjem imunskog sistema majke tokom trudnoce. U razvijanju netolerancije majcinog imunskog sistema prema posteljici i plodu mogu ucestvovati mnogi faktori. Najcesce su to virusne i ostale infekcije, uzimanje lekova koji menjaju nacin funkcionisanja imunskog sistema, urodjena agresivnost imunskog sistema ili nedostaci u mehanizmima komunikacije i “prigusivanja” imunskih celija u pripremnim fazama za trudnocu i samoj trudnoci. Sterilitet muskaraca takodje moze biti prouzrokovan imunskim faktorima. Skoro sve infekcije, povrede ili druga oboljenja testisa pokrecu autoimunsko zapaljenje testisa i produkciju antispermatozoidnih antitela. Ova antitela mogu ostetiti spermatozoide, smanjiti im pokretiljivost, otpornost, ili onemoguciti vezivanje spermatozoida za jajnu celiju. U ovom tekstu su navedeni i ukratko definisani samo osnovni problemi reproduktivne imunologije, jedne relativno nove biomedicinske grane koja uspesno objedinjuje problematiku ginekolgije i imunologije. U tzv. zapadnom svetu postoje institucije koje se bave iskljucivo problematikom reproduktivne imunologije. U poslednjih deset godina izgradjeno je na stotine terapijskih protokola lecenja reproduktivnih problema imunske etiologije, ukljucujuci terapiju citokinima, prostaglandinima, hormonima, faktorima rasta, kortikosteroidima, selektivnim inhibitorima sinteze prostglandina, imunopotencijacijom partnerovim leukocitima i td. Na kraju treba reci da je efikasnost reproduktivne imunologije, njenih protokola i metoda u lecenju bracne neplodnosti ili ponovljenih spontanih pobacaja prilicno velika. Naravno, pre nego sto se primeni bilo kakav imunoterapijski protokol potrebno je precizno identifikovati i dokazati imunske faktore kao uzrocnike bracne neplodnosti. |
Animacija normalnog oplodjenja
Oplodjenje nije jednostavno i mehanicko prodiranje spermatozoida i jajnu celiju !!
Neplodnost zena i imunski sistem
Iako mlada i relativno nepoznata grana imunologije, reproduktivna imunologija je u poslednje vreme napravila krupne korake prema identifikaciji mehanizama i faktora koji su odgovorni za neplodnost zena, pojavu spontanih pobacaja i razlicita oboljenja dece iz takozvanih “visokorizicnih trudnoca”. Bez obzira na veoma komplikovani odnos imunskog i reproduktivnog sistema zene, problem neplodnosti uzrokovan imunskim faktorima se moze svesti na svega nekoliko mogucnosti. Jedna od njih je da zena razvija imunsku “netrpeljivost” prema spermatozoidima ili da se imunska “netrpeljivost” odnosi na plod i posteljicu sto se zavrsava njihovim odbacivanjem kao kada su u pitanju “strana tela”. U oba slucaja posledica je bracni sterilitet iako se najcesce kod oba partnera mogu dokazati dobri parametri plodnosti, kao sto su uredan spermogram, ovulatorni ciklusi, prohodni jajovodi, uredni menstrualni ciklusi, normalni hormonski profili oba opartnera i sl.
Neplodnost zena uzrokovana imunskim faktorima najcesce se manifestuje kao reakcija na partnerove spermatozoide ili kao reakcija odbacivanja posteljice i ploda. U prvom slucaju imunski sistem zene reaguje na pojavu partnerovih spermatozoida produkcijom tzv. antispermatozoidnih antitela. Ova antitela su prisutna u krvotoku zene ali i u vaginalnom sekretu, kao i sekretu grlica, materice i jajovoda. Posle odnosa, kada spermatozoidi zapocnu svoje probijanje kroz grlic, matericu i jajovode, antispermatozoidna antitela se "lepe" za povrsinu spermatozoida. Ova antitela mogu dovesti do smrti spermatozoida, njihovog "lepljenja" za druge spermatozoide, smanjenja brzine i pokretljivosti, kao i do "dezorjentisanja" u njihovom kretanju. U svakom slucaju, spermatozoidi optereceni antispermatozoidnim antitelima vrlo tesko nalaze put do jajne celije. Cak i u slucaju da spermatozoid dodje do jajne celije, u prisustvu antispermatozoidnih antitela oplodjenje je prakticno nemoguce. Pouzdano se zna da je za oplodjenje neophodan kontakt spermatozoida i jajne celije koji se ostvaruje preko specijalnih molekula, takozvanih receptora. Antispermatozoidna antitela cine nemogucim upravo receptorsko vezivanje spermatozoida i jajne celije. Opisani mehanizam je jedan od cestih razloga za infertilitet paraova ciji su parametri plodnosti najcesce u granicama normalnog. Antispermatozoidna antitela mogu proizvesti i muskarci, kada se ona mogu identifikovati u krvotoku ili samoj spermi. Mehanizam kojim ova antitela blokiraju oplodjenje jajne celije je skoro identicno kao u slucaju kada ih produkuju zene. Pojava antispermatozoidnih antitela kod muskaraca najcesce je posledica infekcije, povreda i hirurskih intervencija na testisima. O odnosu muskog steriliteta i imunskog sistema, mozda ce biti vise reci u nekom od narednih brojeva. Druga mogucnost za neplodnost zene koja je uzrokovana imunskim faktorima je razvijanje imunske netrpeljivosti prema posteljici i plodu. U ovim slucajevima do oplodjenja dolazi bez vecih problema. Medjutim, prvi kontakt oplodjene jane celije (sada u fazi blastociste) sa leukocitima (belim krvnim celijama) sluzokoze materice dovodi do njihove aktivacije, napada na balstocistu i njenog unistenja. Ovakav pobacaj se naziva subklinickim pobacajem, zbog toga sto je relativno tesko dokazati da je trudnoca postojala. Menstrualno krvarenje kod zene dolazi "na vreme" ili kasni svega nekoliko dana. U ovakvim slucajevima, za sami mehanizam pobacaja nisu odgovorna antitela vec takozvane celije ubice (eng. Natural Killer Cells) ili NK celije.
Osim subklinickih i klinickih pobacaja, povisena aktivnost majcinih imunskih celija moze dovesti do smrti embriona i razvijanja tzv. zadrzanog pobacaja (Missed abortion) ili do fenomena koji se karakterise postojanjem trudnoce bez razvijanja embriona, sto ginekolozi nazivaju anembrionalnom trudnocom (Blighted ovum). Prirodna i glavna uloga NK celija u organizmu je borba protiv tumorskih celija i eliminacija virusima zarazenih celija. Prisustvo NK celija koje su sposobne da eliminisu tumorske i virusima zarazene celije u sluzokozi materice je sasvim prirodno i normalno, ali samo u prvoj fazi menstrualnog ciklusa. Neposredno pre ovulacije, pojavljuju se signali, koji omogucavaju eliminaciju NK celija iz sluzokoze materice tokom druge faze ciklusa. U normalnim okolnostima, kada je jajna celija oplodjena i usadjena u sluzokozu materice, ne postoji dovoljan broj aktiviranih NK celija koje bi mogle dovesti do pobacaja. Medjutim, ukoliko proces eliminacije NK celija iz sluzokoze materice tokom druge polovine ciklusa izostane i NK celije nastave svoju aktivnost, do trudnoce uopste ne dolazi ili se ona zavrsi kao manji ili veci pobacaj. Mehanizam kojim celije posteljice i embriona bivaju ubijene se sastoji u tome da se NK celije "prilepe" za posteljicne celije, a zatim pocinju sa lucenjem jedne veoma toksicne supstance koja se naziva tumor nekrotizujuci faktor (eng. Tumor Necrosis Factor) ili TNF. Danas se pouzdano zna da pojacanu aktivnost NK celija sluzokoze materice mogu izazvati mikroorganizmi kao sto je Hlamidija, Ureaplazma, Mikoplazma, humani papiloma virus, EpstajnBar, Citomegalo i Herpes virusi. Navedeni i ostali mikroorganizmi onemugucavaju "prigusivanje" imunskog sistema majke u pripremnim fazama za trudnocu i tokom same trudnoce. Osim mikroorganizama, pojacana aktivnost NK celija sluzokoze materice moze da bude uzrokovana greskama u komunikaciji izmedju embrioba, jajnika i imunskog sistema majke ili urodjenom agresivnoscu imunskog sistema trudnice. Smrt posteljicnih i ebrionalnih celija nije jedina posledica aktivacije imunskog sistema majke u trudnoci. Imunska netolerancija majke prema plodu i posteljici moze da bude odgovorna i za pojavu razvojnih anomalija fetusa, kao sto su rascep nepca, zecja usna, anomalije trbusnog zida i sl. U slucjevima kada aktivost imunskog sistema trudnice nije takvih razmera da dovede do steriliteta ili pobacaja, trudnoca moze biti opterecena pojavom povisenog krvnog pritiska kod trudnice, nuznoscu “odrzavanja trudnoce” ili prevremenim porodjajem. Kasnije, kod dece iz ovakvih trudnoca vrlo cesto se mogu dijagnostikovati oboljenja kao sto su anemije, limfadenopatije, povecana osetljivost na infekcije, astma, autoimunske i endokrine bolesti, razvojne anomalije, pa cak i maligna oboljenja.
Reproduktivna imunologija je u poslednjih deset godina napravila veliki napredak u razotkrivanju mehanizama i faktora koji ucestvuju u nekim oblicima steriliteta zena i muskaraca, kao i u razotkrivanju mehanizama spontanih pobacaja. U isto vreme izgradjeno je vise efikasnih terapijskih protokola koji sa velikim uspehom resavaju navedene probleme. Osim toga, timovi koji se bave in vitro fertilizacijom u svoj rad obavezno ukljucuju strucnjake iz podrucja reproduktivne imunologije, koji su svojim radom doprineli da ova metoda bude jos efikasnija. Terapijski protokoli reproduktivne imunologije se baziraju na imunomodulatornim agensima kao sto su citokini, hormoni, prostaglandini, anticitokinska monoklonska antitela, imunoglobulinski preparati, selektivni i neselektivni inhibitori sinteze prostaglandina, procedura imunizacije partnerovim leukocitima i td. Imunomodulatorna terapija zavisi od vrste identifikovanog problema i odredjuje se nakon odgovarajuce dijagnosticke procedure, koja nije narocito komplikovana niti skupa. Cilj svake imunoterapije je “podesavanje” funkcije imunskog sistema majke da bi se ostvarila imunska tolerancija prema plodu i posteljici kao stranim tkivima ili eliminacija ometajucih i toksicnih faktora kao sto su antispermatozoidna antitela i TNF. U pojedinim slucajevima, neophodno je stimulisati ili “preusmeriti” funkciju imunskog sistema majke i podstaknuti ga na produkciju zastitinih i blokirajucih faktora, cija je glavna uloga “maskiranje” i zastita posteljice i ploda od uvek “budnog oka” NK celija.
IMUNSKI FAKTORI KAO UZROK NEPLODNOSTI MUSKARACA
Vecina reproduktivnih immunologa se slaze sa procenom da imunski faktori ucestvuju sa oko 10% u odnosu na sve ostale faktore neplodnosti muskaraca i zena. U oko 20% slucajeva infertilnosti muskaraca mogu biti ukljucena autoimunska oboljenja reproduktivnih i drugih organa i organskih sistema, antispermatozoidna antitela i ostali tzv. Immune-associated faktori.
Testisi su jedan od organa koji svoj razvoj dovrsavaju posle rodjenja, a spermatogeneza pocinje za vreme puberteta. Iz ovih razloga imunski sistem nije u prilici da "prepozna" celije spermatogeneze kao svoje. Ipak, tkiva testisa i proces spermatogeneze nisu ugrozeni od strane imunskog sistema zbog postojanja tzv. krv-testis barijere, koja prakticno izoluje ova tkiva od nadzora imunokompetentnih celija. Traumatski, zapaljenjski i infektivni procesi na testisima mogu da naruse integritet barijere krv-testis kada zapocinju autoimunska oboljenja testisa, koje neminovno vode u ostecenje procesa spermatogeneze i sterilitet. Osim barijere krv-testis, postoje i drugi mehanizami koji doprinose boljoj zastiti procesa spermatogeneze i celija koje ucestvuju u spermatogenezi od potencijalnog razvijanja autoimunske agresije, ali opisivanje ovih mehanizama je prilicno komplikovano za ovakav tip casopisa. U svakom slucaju, moze se reci da svaka povreda, zapaljenje ili hirurska intervencija na testisima pokrece autoimunske mehanizme i produkciju anti-spermatozoidnih antitela.
Kao posledica vazektomije i oslobadjanja velikog broja spermatozoidnih i antigena semene tecnosti, kod vecine vazektomisanih muskaraca razvijaju se razni oblici autoimunskih reakcija. Antispermatozoidna antitela (ASA) su direktni odraz autoimunskog oboljenja vezanog za muski genitalni trakt. Autoimunsko oboljenje testisa se moze manifestovati i kao dirktno ostecenje tkiva testisa imunskim mehanizmima. Osim povreda, infekcija i hirurskih intervencija, autoimunske mehanizme mogu pokrenuti i stanja kao sto su psihogena anejakulacija, paraplegija ili kvadriplegija, kao i slicna stanja povezana sa ostecenjem nervnih puteva ejakulacije i erekcije. ASA najcesce pripadaju IgG klasi antitela ciji se titar u serumu ASA pozitivnih pacijenata odrzava veoma dugo. Kada su u pitanju ASA koja se pojavljuju u kontekstu autoimunskog oboljenja testisa ili infertiliteta, njihovo prisustvo je moguce dokazati cak desetine godina kasnije. ASA mogu da slepe celu grupu spermatozoida, imobilisu ih ili uniste. Najcesce se desava da ASA slepe spermatozoide u ceo paket celija i na taj nacin imobilisu spermatozoide. Kada su vezana za spermatozoide ASA ometaju prolazak spermatozoida kroz cervikaln kanal, matericu i jajovode. ASA pokazuju najveci afinitet za antigene glave spermatozoida, narocito ako su spermatozoidi slabo pokretni i sa ociglednim znacima starenja. Vitalni i progresivno pokretni spermatozoidi skoro da ne vezuju ASA.
ASA mogu u znacajnoj meri kompromitovati ne samo fertilnost muskaraca, vec i zena. Ranije se smatralo da su cervikalna sluz, uterusni i tubarni sekret primarno mesto delovanja ASA u zenskom genitalnom traktu. Iz ovih razloga, preovladavalo je misljenje da zaobilazenje ovih barijera vestackom inseminacijom ili in vitro fertilizacijom, moze resiti probleme imunoinfertilnih zena. Medjutim, pokazalo se da ASA pored kompromitovanja usmerenog kretanja spermatozoida kroz zenski genitalni trakt, kompromituju i vezivanje spermatozoida za zonu pelucidu i interakciju spermatozoida i oocite, cime onemogucavaju oplodjenje. Nove tehnike subzonalne inseminacije, odnosno arteficijelnog uvodjenja spermatozoida do jajne celije znacajno smanjuju mogucnost neuspeha spermatozoidno-zonalne reakcije i donose izvestan napredak u lecenju imunoinfertiliteta. Intracitoplazmatska fertilizacija (ICSI) je procedura kojom se u potpunosti eliminisu sve mogucnosti imunskim mehanizmima kompromitovanog oplodjenja. Radi se o proceduri direktnog injektiranja spermatozoida u oocitu, kojom se minimiziraju mogucnosti ASA posredovanog blokiranja receptorske interakcije spermatozoida i ZP, kao i interakcije spermatozoida i oocite. Neki autori navode relativni uspeh intratubarne inseminacije ispranim spermatozoidima imunoinfertilnih muskaraca.
Pored metoda asistirane i in vitro fertilizacije, infertilitet muskaraca i zena uzrokovan imunskim faktorima moze biti resen i odgovarajucom imunomodulatornom terapijom koja podrazumeva protokolarnu primenu hormonskih preparata, citokina, prostaglandina, stimulatora spermatogeneze i sl.
Animacije noromalnog oplodjenja:
designed by ivan bubanovic