Medica Centar

CITOKINI I FUNKCIJA TESTISA

Dokazi o povezanosti testikularne funkcije i inflamatornih oboljenja mogu se naci u radovima starijeg i novijeg datuma. Poznato je da su inflamatorna oboljenja udruzena sa znacajnim skokom tkivne i serumske koncentracije proinflamatornih citokina koji mogu znacajno uticati na proces steroidogeneze i spermatogeneze. Saznanja o ulozi citokina u procesima steroidogeneze i spermatogeneze za vreme patoloskih stanja nedvosmisleno su ukazala na ulogu ovih faktora u fizologiji testikularne funkcije. Citokini se u tom smislu pojavljuju kao faktori rasta, diferencijacije i apoptoze. Osim toga, citokini mogu znacajno uticati na funkcionisanje osovine hipotalamus-hipofiza-testisi (H-H-T) i na taj nacin dopuniti svoje efekte na reproduktivnu funkciju testisa.Spermatogeneza je kontinuirani proces koji se odvija iza krvnotestikularne barijere. Sekvestriranost ovog procesa je najverovatnije nametnula razvijanje kontrolnih mehanizama "zastite" spertogenog loze (epitela) od sopstvenog imunskog sistema koji pocivaju na parakrinim i autokrinim faktorima. Pored neosporne uloge FSH i androgena kao regulatornih faktora, kontrolni mehanizmi spermatogeneze najvecim delom pocivaju na ulozi parakrinih faktora kao sto su faktori rasta i citokini koji uglavnom poticu iz epitela reproduktivnog kanala, makrofaga, imunskih celija, Leydigovih i Sertolijevih celija. Ukoliko zelite da saznate vise o povezanosti muskog steriliteta sa autoimnskim mehanizmima - kliknite ovde.IMUNO-ENDOKRINA KONTROLA FUNKCIJE LEYDIGOVIH CELIJALeydigove celije su centralno mesto produkcije androgena. Uzimajuci u obzir cinjenicu da Leydigove celije nisu izolovane krvno-testikularnom barijerom, nije tesko zakljuciti da faktori kontrole androgeneze Leydigovih celija mogu poticati iz samog intersticijuma testisa kao i ostalih endokrinih zlezdi. Biosinteza testosterona kao najvaznijeg androgena Leydigovih celija primarno je pod kontrolom LH i usko je povezana sa funkcionisanjem citave H-H-T osovine. Posle vezivanja sa specificnim receptorom LH stimulise sintezu cAMP u Leydigovim celiama. Nakon ovog intracelularnog signala sledi aktivacija cAMP zavisnih protein kinaza. cAMP stimulise androgenezeu putem dva mehanzma: (i) mobilizacija i aktivacija transporta holesterola, sto se dogadja u intervalu od svega nekoliko minuti i (ii) dugotrajna ekspresija gena steroidogenetskih enzima. Ovaj efekat se ocitava tek nekoliko sati nakon pristizanja LH signala (1).Danas je vecina autora saglasna u misljenju da proinflamatorni citokini snazno inhibisu gonadotropinima i cAMP-om posredovanu androgenezu u Leydigovim celijama. Citokini koji su najcesce udruzeni sa bakterijskim i virusnim zapaljenjskim oboljenjima su IL-6, TNF, IL-1, IL-2 i IFN-g. Svi navedeni citokini, izuzev IL-6, inhibisu cAMP-om posredovanu androgenezu u Leydigovim celijama, kao i ekspresiju enzima neophodnih za proces androgeneze (2,3).INTERAKCIJA MAKROFAGA I LEYDIGOVIH CELIJAKao sto je vec receno, u imunoloskom smislu testis predstavlja "priviligovani organ". Iz ovih razloga alotransplantat ili ksenotransplantat prezivljavaju duze ako se implantiraju u tkivo testisa u odnosu na transplantate koji su implantirani u npr. poprecnoprugastu muskulaturu (u imunoloskom smislu "nepriviligovan organ" sto znaci da nije osepariran tzv. krv-organ barijerom) (4).Testikularni makrofazi cine oko 25% celija intersticijuma testisa. Makrofazi intersticijuma testisa (MIT) su veoma slicni makrofazima ostalih tkiva, eksprimiraju MHC molekule klase II, mogu da vrse fagocitozu i eksprimiraju Fc receptor. Nakon antigenske stimulacije MIT sekretuju IL-1 i ostale proinflamatorne citokine, osim toga stimulisani MIT povecavaju broj eksprimiranih kostimulatornih molekula (5,6). Urodjeni nedostatak MIT kod nekih sojeva miseva dovodi do teskih poremecaja u razvoju testisa, funkcionisanju Leydigovih celija i spermatogeneze. Leydigove celije i makrofazi intersticijuma testisa pokazuju blisku anatomsku povezanost, koja nedvosmisleno ukazuje na aktivnu komunikaciju izmedju ovih celija. U osnovi ove komunikacije najverovatnije su sadrzani neki od regulatornih mehanizama Leydigovih celija (6). Na Leydigovim celijama testisa pacova otkrivene su tzv. "membransko-citoplazmatske digitacije" koje nalezu na "membarnsko-citoplazmatske" invaginacije makrofagalnih celija intersticijuma testisa. Ovaj vid "fizicke" povezanosti MIT i Leydigovih celija ukazuje i na njihovu blisku funkcionalnu povezanost (6). Osim toga, paralelno sa Leydigovim celijama, MIT podlezu morfoloskim i funkcionalnim promenama za vreme razvoja testisa i to narocito u vreme puberteta (7). Leydigove celije eksprimiraju receptore za mnoge citokine i to pretezno one citokine koje luce MIT i ostale imunske i neimunske celije intersticijuma testisa (8).Nedavno su otkrivene neke specificnosti MIT u odosu na makrofage ostalih tkiva i pretpostavlja se da ove specificnosti cine osnovu aktivne komunikacije sa Leydigovim celijama. Iako je dokazano da MIT mogu sekretovati citokine kao sto su IL-1, IL-6, TNF-a, GM-CSF i sl., sposobnost njihovog odgovora na antigensku stimulaciju je znacajno niza od npr. odgovora peritonealnih makrofaga. Osim toga, MIT odgovaraju na antigensku stimulaciju nesto drugacijim setom citokina u odnosu na peritonealne makrofage (9). Neuobicajena pojava za makrofage ostalih tkiva, je da MIT eksprimiraju receptore za FSH, kao i da FSH ima uticaja na citokinsku aktivnost MIT (10). Ekspresija kostimulatornih liganda B7-1 i B7-2 je znatno slabija kod MIT nego kod makrofaga ostalih tkiva, sto ukazuje na cinjenicu da MIT mogu indukovati T celijsku anergiju ili cak deleceiju specificnih klonova T limfocita (11). Ove specificnosti MIT pomazu u odrzavanju imunske tolerancije u odnosu na testikularni epitel, ali u isto vreme to znaci da poremecaj funkcije MIT moze biti odgovoran za autoimunski orhit, ostecenje spermaticne loze, slabije parametre spermograma i konacno sterilitet muskaraca. Ukoliko zelite da saznate vise o povezanosti muskog steriliteta sa autoimnskim mehanizmima - kliknite ovde.Citokini kao sto su IL-1 i TNF-a, sekretovani od strane MIT, mogu dostici veoma visoke koncentracije u mikrookolini Laydigovih celija i na taj nacin znacajno doprineti usporavanju androgeneze. Osim MIT, IL-1 i IL-6 izlucuju i Sertolijeve celije koje takodje mogu doprineti mehanizmu citokinske kontrole androgeneze (12). Istrazivanja na animalnim modelima su pokazala da injekcija lipopolisaharida gram negativnih bakterija (LPS) direktno aplikovana u testis aktivira MIT, dovodi povecanja produkcije proinflamatornih citokina i znacajnog pada produkcije testosterona, kao i njegove serumske koncentracije (6,12). Osim parakrine regulatorne funkcije citokina u kontroli androgeneze, dokazana je sekrecija IL-1, TNF-a i IL-6 iz samih Leydigovih celija, sto ukazuje na postojanje autokrinih mehanizama citokinske kontrole androgeneze o kojoj se vrlo malo zna (12,13).EFEKTI CITOKINA NA FUNKCIJU LEYDIGOVIH CELIJAIako jos uvek postoje neka neslaganja oko efekta IL-1 na androgenetski aparat Leydigovih celija, vecina autora se slaze da IL-1 snazno inhibise LH/hCG i/ili cAMP stimulisanu sintezu i sekreciju testosterona (13). IL-1 posredovana inihibicija androgeneze je najvecim delom uslovljena blokiranjem aktivacije inducibilnih citohrom P450 enzima cija je uloga u sintezi polnih hormona presudna, dok ekspresija bazalnih vrednosti konstitutivnih izoformi ovih enzima nije zavisna od IL-1 (14).TNF-a je jedan od najpotentnijih citokina kada je u pitanju njihov uticaj na intenzitet androgeneze. Iako neki autori smatraju da TNF-a stimulise steroidogenezu, vecina autora ubraja TNF-a u snazne inhibitore produkcije testosterona. Istrazivanja sprovedena na animalnim modelima, kao i in vitro istrazivanja na izolovanim Leydigovim celijama i MA-10 tumorskim Leydigovim celijama ukazuju na to da TNF-a inhibise androgenezu cak i onda kada je ona stimulisana putem hCG. Osnovni mehanizam inhibitorne akcije TNF-a je supresija ekspresije gena steroidogenetskih enzima i snizavanje cAMP u Leydigovim celijama. TNF-a kao i IL-1 nema uticaja na bazalnu ekspresiju steroidogenetskih enzima (15).IL-2 snazno stimulise osovinu H-H-nadbubrezne zlezde. Rezultati ove stimulacije se ogledaju u povecanju sekrecija ACTH i glukokortikosteroida nadbubreznih zlezdi. Povecane vrednosti ovih hormona znacajno suprimiraju izlucivanje gonadotropina, kao i androgenezu u Leydigovim celijama. IL-2 pokazuje i direktne inhibitorne efekte na androgenezu u Leydigovim celijama. Slicno IL-1 i TNF-a, IL-2 inhibise androgenezu na nivou enzimskog kompleksa P450 (16). Pacijenti oboleli od raka koji su leceni visokim dozama IL-2 pokazuju veoma niske serumske koncentracije testosterona, bez obzira na starosnu dob i lokalizaciju primarnog procesa (17). Uzimajuci u obzir da povecana IL-2 aktivnost rezultuje skokom serumskih i tkivnih koncentracija ostalih proinflamatornih citokina kao sto su IL-1, TNF-a i IFN-g, jedan deo inhibitornih efekata IL-2 na androgenezu svakako se ostvaruje posredovanjem ostalih proinflamatornih citokina (16,17,18).Interferoni (IFN-a, IFN-b i IFN-g) nemaju direktnog uticaja na hipofizu i izlucivanje gonadotropina, ali efikasno suprimiraju sintezu testosterona u Leydigovim celijama cak i onda kada je ona stimulisana prisustvom hCG. Mehanizam akcije IFN se zasniva na blokiranju transporta holesterola u mitohondrije Leydigovih celija, kao i na supresiji aktivnosti pojedinih enzima iz kompleksa P450 (19). Istrazivanja sprovedena na ljudima su pokazala da su virusne infekcije najcesce udruzene sa porastom serumske i tkivne koncentracije IFN i znacajnim padom serumske koncentraceije testosterona (20). Osim klasicnih proinflamatornih citokina, inhibitorne ucinke na androgenetsku aktivnost Leydigovih celija pokazuju i neki antiinflamatorni citokini poput TGF (a, b₁, b₂ i b₃). TGF-b inhibise androgenezu na nivou LH receptora, smanjujuci njihov broj i osetljivost za LH (21).EFEKTI ANDROGENA NA IMUNSKI SISTEMNekoliko znacajnih studija sprovedenih na animalnim i humanim modelima potvrdile su zapazanje da jedinke muskog pola imaju znacajno slabiji imunski odgovor od jedinki zenskog pola. Najverovatnije iz ovih razloga incidenca oboljevanja od infektivnih bolesti i malignih tumora je znatno veca medju pripadnicima muskog pola. Nasuprot ovome, incidenca autoimunskih oboljenja je veca kod pripadnica zenskog pola. Najveci broj autora se slaze oko pretpostavke da su razlike u miljeu steroidnih polnih hormona i njihovom ritmu emitovanja odgovorne za znacajne razlike u kvalitetu i kvantitetu imunskog odgovora izmedju jedinki muskog i zenskog pola (22,23).Veza izmedju serumskog nivoa testosterona i tezine reumatoidnog artritisa, jasno je ukazala na znacajne imunsupresivne efekte ovog hormona. Naime, osobe sa niskim nivoom sermskog testosterona znatno cesce oboljevaju od reumatoidnog artritisa i to u tezim formama. In vitro istrazivanja su pokazala da testosteron snazno inhibise produkciju IL-1 od strane monocitnih celija periferne krvi (23,24). Dihidrotestosteron inhibise produkciju IL-4, IL-5 i IFN-g cak i onda kada su periferni limfociti stimulisani mitogenima sto ukazuje na regulatornu ulogu androgena u procesu razvijanja imunske reakcije (25). Androgeni su poznati i kao faktori involucije timusa uslovljavajuci gubitak mase timusa na racun smanjenja broja limfocita u kortikalnoj zoni. Nasuprot ovome, hiperplazija timusa i uvecanje njegove mase je uobicajeni nalaz kod kastriranih zivotinja i ljudi (26).

Poaetite nasu stranicu Spermogram

Oplodjnje nije "sudar" spermatozoida i jajne celije vec mnogo vise od toga.

ULOGA CITOKINA U SPERMATOGENEZI

Kontrola procesa spermatogeneze pored gonadotropina i androgena ukljucuje i parakrine faktore kao sto su faktori rasta i citokini. Proces spermatogeneze sisara se sastoji iz tri faze: mitoticka proliferacija spermatogonija, mejoticka redukcija broja hromozoma i maturaciona faza do zrelih spermatozoida. U svakoj od navedenih faza citokini imaju ulogu faktora rasta i/ili faktora diferencijacije i maturacije spermatozoida (1,22).

Sekrecija IL-1a od strane Sertolijevih celija je u tesnoj vezi sa njihovom fagocitnom funkcijom. Naime, produkcija i sekrecija IL-1a od strane Sertolijevih celija je uvek povecana kada postoji fagocitna aktivnost ovih celija (5,6,8). Seminiferni epitel kao i Sertolijeve celije sekretuju IL-6 kao odgovor na prisustvo FSH, mada je dokazana i bazalna produkcija ovog citokina od strane navedenih celija (27). Egzogeni IL-6 inhibise spermatogenezu i to uglavnom mehanizmom inhibicije sinteze DNK u mejotickoj fazi ciklusa (28).

De i sar. (29) su pokazali da spermatociti iz faze pahiten i okrugle spermatide eksprimiraju mRNA za TNF-a, dok Sertolijeve celije eksprimiraju receptore za TNF-a (8,29). Ovi podaci bi mogli ukazati na aktivnu citokinsku komunikaciju izmedju celija spermatozoidne loze i Sertolijevih celija. Celije ranih faza spermatogeneze ne samo da sintetisu TNF-a vec i eksprimiraju receptor za TNF-a. Aktivacija ovih receptora po dozno zavisnom modelu suprimira ekspresiju Fas liganda i na taj nacin odlaze apoptozu germinativnih celija sprematozoidne loze (30).

Produkcija IFN-a i b od strane Sertolijevih celija je takodje potvrdjena, dok IFN-g produkuju samo spermatide u ranoj fazi razvoja (31). Medjutim, tretman miseva IFN-g dovodi do atrofije testisa, smanjenja zapremine ejakulata, abnormalne morfologije spermatozoida, smanjenja broja spermatozoida u ejakulatu i smanjenom fertilnoscu tretiranih miseva (32). Iz ovih razloga vrlo je razumno aplikovati antiinflamatornu terapiju u cilju poboljsanja parametara spermograma. Postoje studije koje potvrdjuju opravdanost ovakvog pristupa u lecenju slabih parametara spermograma. Ukoliko zelite da saznate vise o tome - kliknite ovde.

Koncentracija EGF u serumu infertilnih muskaraca je znacajno niza od koncentracije ovog citokina u serumu fertilnih muskaraca. Serumska koncentracija EGF je u direktnoj korelaciji sa parametrima spermograma kao sto su zapremina ejakulata, pokretiljivost i broj spermatozoida. Osim toga, utvrdjena je i korelacija koncentracije serumskog EGF sa serumskom koncentracaijom hormona kao sto su testosteron, LH i FSH (vidi grafikon) (33). Istrazivanja sprovedena na tzv. knock out EGF deficijentnim misevima su pokazala kljucnu ulogu EGF za proces spermatogeneze. Naime, EGF deficijentni misevi su infertilni, zbog potpunog izostanka spermatogeneze (34). Isti autori su na potpuno drugacijem eksperimentalnom modelu ponovo dokazali neophodnost prisustva EGF za odvijanje spermatogeneze. U eksperimentu sa pacivima kojima su hirurskim putem odstranjene pljuvacne zlezde dokazana je znacajno niza koncentracija serumskog EGF uz ozbiljno kompromitovanje spermatogeneze. Tretman ovih zivotinja EGF popravlja spermatogenezu skoro do fizioloskih granica (34). Ovi interesantni podaci su otvorili prostor za nove spekulacije oko mogucih imunopatoloskih mehanizama orhitisa i muskog steriliteta kao komplikacije parotitisa (zauske).

Spermatogeneza je u istoj meri zavisna od prisustva Platelet-derived growth factor (PDGF) kao i od EGF. Kod PDGF deficijentnih miseva je nadjeno znacajno smanjenje volumena testisa, drasticno smanjenje broja Leydigovih celija i zastoj u procesu spermatogeneze. Rekonstrukcija soja PDGF deficiejntnih miseva ukrstanjem sa divljim misevima rezultuje normalizacijom produkcije PDGF, normalnim volumenom testisa i broja Leydigovih celija, kao i normalnim odvijanjem spermatogeneze (35).

AUTOIMUNSKA OBOLJENJA TESTISA

Testisi svoj razvoj dovrsavaju za vreme postnatalnog zivota, a spermatogeneza pocinje za vreme puberteta, tako da iz ovih razloga imunski sistem nije u prilici da "upozna" novonastale celije, njihove antigene i faktore regulacije ovih procesa, kao self antigene. Bez obzira na cinjenicu da fetalna imunska tolerancija (IT) nije uspostavljena na mnoge antigene adultnog testisa, tkiva testisa proces spermatogeneze nije ugrozen od strane imunskog sistema zbog postojanja barijere krv-testis, koja prakticno izoluje ova tkiva od nadzora imunokompetentnih celija. Celularnu osnovu barijere krv-testis cine Sertolijeve i peritubularne celije koje eksprimiraju veliki broj adhezionih molekula koji omogucavaju veoma jaku i kompaktnu vezu izmedju ovih celija. Traumatski, zapaljenjski i infektivni procesi na testisima mogu da naruse integritet barijere krv-testis i otpocnu ciklus autoimunskog oboljenja testisa, koje neminovno vodi u ostecenje procesa spermatogeneze i sterilitet (4,21). O opasnostima imunizacije spermatozoidnim antigenima najbolje govori podatak da imunizacija alogenim, pa cak i ksenogenim spermatozoidima kod eksperimentalnih zivotinja moze dovesti do razvijanja antispermatozoidnih antitela i auotimunskog orhitisa. Teuscher i sar. (36) opisuju uspesnu imunizaciju zdrebadi spermatozoidima i adjuvansom, koja je proizvela dobar antispermatozoidni odgovor sa znacajnim titrom antispermatozoidnih antitela uglavnom IgG klase (36). Kod ljudi je primeceno da veliki procenat vazektomisanih pacijenata pokazuje relativno visok titar antispermatozoidnih antitela. Pretpostvlja se da do senzibilizacije na vlastite spermatozoide dolazi zbog ekstravazacije spermatozoida tokom vazektomije (37). Ukoliko zelite da saznate vise o tome - kliknite ovde.

Danas se smatra da kljucnu ulogu u formiranju krv-testis barijere imaju tzv. jake inter-Sertolijeve veze (inter-Sertoli tight junctions - TJs). Ekspresija TJs proteina je najvecim delom pod kontrolom citokina kao sto su TGF-b_{1,2 i
3}. U tom smislu TGF-b₃ se najcesce pominje kao snazan supresor ekspresije TJs proteina i kao takav igra vaznu ulogu imunopatoloskim mehanizmima bolesti testisa (38).

Osim barijere krv-testis, dokazan je citav niz drugih mehanizama koji doprinose boljoj zastiti procesa spermatogeneze i celija koje ucestvuju u spermatogenezi od potencijalnog razvijanja autoimunske agresije. Sainio-Pollanen i sar. (11) su dokazali potpuno odsustvo B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) pozitivnih imunokompetentnih celija u testisima normalnih BALB/c miseva, dok je u testisima NOD miseva dokazan znacajan broj CD80 i CD86 pozitivnih celija. Najverovatnije iz ovih razloga NOD misevi spontano razvijaju autoimunski orhitis i druge autoimunske bolesti, dok kod BALB/c miseva to nije slucaj. Ovi autori sugerisu zakljucak da izostanak ekspresije kostimulirajucih liganda B7-1 i B7-2 na MHC eksprimirajucim celijama dovodi do anergije T helper CD4⁺ (Th) limfocita i do izostanka aktivacije auto-citotoksicnih CTL. Nausoprot ovome, B7 pozitivne antigen prezentujuce celije (APCs), aktivirane Th celije i CTL su dominantne celijske populacije zapaljenjskog infiltrata u testisima NOD miseva (11). Ovi podaci ukazuju na cinjenicu da u tkivima testisa postoje populacije makrofaga i dendriticnih celija koje uspesno presecaju puteve aktivacije Th celija i dalju kaskadu razvijanja celularnog i humoralnog autoimunskog odgovora. U isto vreme, ovaj mehanizam uspesno objasnjava rezultate produzenog prezivljavanja alografta implantiranog u tkivo testisa ili epididimisa (39).

U epitelu epididimisa se mogu dokazati tzv. intraepitelni leukociti (IEL), cija se koncentracija ne razlikuje od koncentracije IEL u drugim epitelinim tkivima. Vecina studija svedoci o tome da CD8⁺ IEL mogu efikasno suprimirati aktivnost CD4⁺ IEL, cime doprinose razvijanju fenomena "hladjenja sluzokoza", sto je veoma vazno za odrzavanje propustljivosti sluzokoza i njihove normalne funkcije. Osim toga, u epitelu epididimisa dokazana je znacajna aktivnost TGF-b, IL-4 i IL-10 sekretujucih limfocita. Smatra se da su opste zakonitosti funkcionisanja MALT primenljive i na sluzokozu epididimisa, ukljucujuci i mehanizme bystander tolerancije (40).

Komponente komplementa C3 i C9 nisu dokazane u semenoj tecnosti ljudi, dok je prisustvo C3 komponente komplementa u semenoj tecnosti zeca dokazano, ali njegova koncentracija iznosi svega 25% od serumske koncentracije ove komponente komplementa. U isto vreme inhibitori komplementa kao sto su CD46, CD55 i CD59 dokazani su na spermatozoidima u seminoj plazmi i sekretu epididimisa (41).

Smatra se da je za inicijaciju autoimunskog oboljenja testisa neophodna aktivacija makrofaga, povecanje koncentracije cirkulisuceg IFN-g i aktivaciju CD4+ limfocita, koji su odgovorni za stvaranje inicijalnog defekta na tubulima (2,4,5). Kada je barijera krv-testis jednom narusena, antigeni i imuni kompleksi lako prolaze kroz peritubularnu bazalnu membranu. T celijski odgovor koji se u ovom slucaju razvija biva potenciran novim prodorima kroz barijeru krv-testis i zapaljenjskom reakcijom koja zahvata citav organ.

Orhitis je najcesca komplikacija mumpsa kod muskaraca u postpubertalnom periodu. Ovaj oblik orhitisa se karakterise padom nivoa serumskog testosterona i smanjenjem osetljivosti Leydigovih celija za gonadotropine (42). Detalji patogenentskog mehanizma orhitisa posle mumpsa jos uvek nisu poznati, ali se pretpostavlja da su antigeni parotidne zlezde slicni testikularnim antigenima, sto dovodi do unakrsne reakcije antiparotidnih antitela i T limfocita sa antigenima testisa. Kao rezultat ove unakrsne reaktivnosti razvija se autoimunski orhitis (usmeno saopstenje). Neki autori smatraju da je razvijanje autoimunskog orhitisa kao posledice infekcije virusom mumpsa posledica aktivacije T celijskog imuniteta, povecanja serumske i tkivne koncentracije proinflamatornih citokina i aktivacije makrofagalne funkcije u samom tkivu testisa (43). Protivnici ove pretpostavke nalaze svoje protivargumente u zapazanju da vecina drugih virusnih infekcija nije pracena znacajnijom stopom komplikacija u vidu autoimunskog orhitisa.

Literatura:

1. Steco D.M. et al. Regulation of the acute production of steroids in steroidogenetic cells. Endocr Rev 1996; 17(3):244.
2. Blackwell T.S. et al. Sepsis and cytokines: current status. Br J Anesth 1996; 77:110.
3. Bosmann H.B. et al. Acute in vivo inhibition of testosterone by endotoxin parallels loss of steroidogenic acute regulatory (StAR) protein in Leydig cells. Endocrinology 1996; 137(10): 4522.
4. Head J.R. et al. Immune privileged in the testis. II: Evaluation of potential local factors. Transplantation 1985; 40(3):269.
5. Hutson J.C. Testicular macrophages. Int Rev Cytol 1994; 149:99.
6. Hales D.B. Leydig cell-macrophage interactions: an overview. In: Payne A.H. et al. The Leydig Cells. Viena, IL: Cache River Press, 1996:451.
7. Bergh A. Treatment with hCG increases the size of Leydig cells and testicular macrophages in unilateral cryptorchid rats. Int J Androl 1987; 10:765.
8. Xiong Y. et al. Expression of TNF-a and IL-1b in mouse Leydig cells. Biol Reprod 1993; 48(1):376.
9. Hutson J.C. Comparison of cellular and secreted proteins of macrophages from the testis and peritoneum on two-dimensional polyacrylamide gels: Evidence of tissue specific function. Reg Immunol 1989; 2:249.
10. Yee J.B. Bichemical consequences of follicle-stimulating hormone binding to testicular macrophages in culture. Biol Reprod 1985; 32:872.
11. Sainio-Pollanen S. et al., CD28-CD80/CD86 interactions in testicular immunoregulation. J Reprod Immunol 1996; 31(3):145.
12. Saz J.M. Leydig cells: Endocrine, paracrine and autocrine regulation. Endocr Rev 1994; 15(5): 574.
13. Calkins J.H. et al. IL-1 inhibits Leydig cells steroidogenesis in primary culture. Endocrinology 1988; 123:1605.
14. Hales D.B. IL-1 inhibits Leydig cells steroidogenesis primarily by decreasing 17a-hydroxilase/C17-20 lyase cytohrome P450 expression. Endocrinology 1992; 131(5):2165.
15. Xiong Y. et al. The role of TNF-a in the regulation of mouse Leydig cells steroidogenesis. Endocrinology 1993; 132(6): 2438.
16. Guo H. et al. IL-2 is a potent inhibitor of Leydig cell steroidogenesis. Endocrinology 1990; 127:1234.
17. Meikle A.W. et al. Reduction of testosterone synthesis after high dose IL-2 therapy of metastatic cancer. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(5):931.
18. Kasahara T. et al. IL-2 mediate immune IFN-g production by human T cells and T cell subsets. J Immunol 1983; 130(4):1784.
19. Orava M. et al. Human leukocyte IFN inhibits hCG stimulated testosterone production by porcine Leydig cells in culture. Biochem Biophy Res Commun 1985; 127(3):809.
20. Orava M. et al. Treatment with preparations of human leukocyte interferon decreases serum testosterone concentrations in men. Int J Cancer 1986; 38:295.
21. Saez J.M. Regulation of Leydig cell function by hormones and growth factors other than LH and IGF-1. In: Payne A.H. et al. The Leydig Cell. Vienna, IL: Cache River Press, 1996:383.
22. Ahmed S.A. et al. Sex hormones, immune responses, and autoimmune diseases. Mechanisms of sex hormone action. Am J Pathol 1985; 121:531.
23. Cohn D.A. High sensitivity to androgen as a contributing factor in sex differences in the immune response. Arthritis Rheum 1979; 22(11):1218.
24. Cutolo M. et al. Androgen replacement therapy in male patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991; 34(1):1.
25. Araneo B.A. et al. Dyhidrotestosterone exerts a depressive influence on the production of IL-4, IL-5 and IFN, but not IL-2 by activated murine T cells. Blood 1991; 78(3):688.
26. Sasson S. et al. Effect of androgenic steroids on rat thymus and thymocytes in suspension. J Steroid Biochem 1981; 14:509.
27. Syed V. et al. Residual bodies activate Sertoly cell IL-1 release which triggers IL-6 production by an autocrine mechanisms, through the lypooxigenase pathway. Endocrinology 1995; 136:3070.
28. Hakovirta H. et al. Function of IL-6 as an inhibitor of meiotic DNA synthesis in the rat seminiferous epithelium. Molec Cell Endocrinol 1995; 108:193.
29. De S.K. et al. Expression of TNF-a in mouse spermatogenic cells. Endocrinology 1993; 133(1):389.
30. Pentikainen V. et al. TNF-a down-regulates the Fas ligand and inhibits germ cell apoptosis in the human testis. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(9):4480.
31. Dejucq N. et al. IFN-a and IFN-g expression in the rat testis. Endocrinology 1995; 136(11):4925.
32. Bussiere J.L. et al. Reproductive effects of chronic administration of murine IFN-g. Reprod Toxicol 1996; 10(5):379.
33. Adekunle A.O. et al. Comparative analysis of blood plasma epidermal growth factor concentrations, hormonal profiles and semen parameters of fertile and infertile males. Afr J Med Med Sci 2000; 29(2):123.
34. Stuchi-Perez E.G. et al. Evaluation of the tubular and interstitial functions of the testis in 46,XY patients with ambiguous genitalia. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13(6):605.
35. Gnessi L. et al. Leydig cell loss and spermatogenic arrest in platelet-derived growth factor (PDGF)-A-deficient mice. J Cell Biol 2000; 149(5):1019.
36. Teuscher C. et al., Identification of 2 stallion sperm-specific proteins and their autoantibody response. Equine Vet J 1994; 26(2):148.
37. Herr J.C. et al., Human antisperm monoclonal antibodies constructed postvasectomy. Biol Reprod 1985; 32:695.
38. Lui W.Y. et al. Transforming growth factor-beta3 perturbs the inter-Sertoly tight junction permeability barrier in vitro possibly mediated via its effects on occludin, zonula occludens-1, and claudin-11. Endocrinology 2001; 142(5):1865.
39. Head J.R. et al., Immune privilege in the testis. I. Basic parameters of allograft survival. Transplantation 1983; 36(4):423.
40. Kenneth W.B. Immunoglobulin Entry into the Male Reproductive Tract: Implications for immunocontraception and vaccine development. In: Reproductive Immunology Eds. Gupta S.K. Kluwer Academic Publishers, Boston, 1999: 285.
41. Bozas S.E. et al. Several vascular complement inhibitors are present on human sperm. Biol Reprod 1993; 48(3):503.
42. Adamopoulos D.A. et al. Pituitary-testicular interrelationship in mumps orchitis and other viral infections. Br Med J 1978; 1:1177.
43. Borden C.E. Interferons: pleotropic cellular modulators. Clin Immunol Immunopathol 1992; 62(1):18.