Prikazi slucajeva, terapije, tekstovi celih radova ...

Download knjiga iz imunologije

HOME PAGE

Reproduktivna i tumorska imunologija

Kondilomi, toksoplazma, konizacija, inseminacija, hlamidija, mikoplazma i ureaplazma, histeroskopija, kolposkopija, 3D/4D ultrazvuk, ultrazvucno skidanje kondiloma, konizacija ultrazvucnim nozem, laser konizacija

CITOKINI

Citokini su molekuli proteinske prirode koji se vezuju za receptore na povrsini celija aktivirajuci mehanizme celijske proliferacije i/ili diferencijacije, aktivacije, inhibicije i apoptoze. Razlicite celije produkuju citokine delujuci na proliferaciju i diferencijaciju drugih celija, a neretko i tipa celija kome i same pripadaju. Celije koje luce najvece kolicine citokina su leukociti, mada pojedine citokine sekretuje veliki broj razlicitih tipova celija koje nemaju narocitog udela u imunskoj reakciji.²³

Citokini koje luce limfociti nazvani su limfokini, monocitni i makrofagalni citokini su nazvani monokini, dok su mnogi limfokini poznati kao interleukini. Limfokini svojom aktivnoscu vrse ulogu glasnika izmedju imunokompetentnih celija, ucestvujuci u odredjivanju tipa, intenziteta i brzine imunskog odgovora.²³

             Podela citokina na citokine Th₁ i Th₂ grupe najcesce je koriscena u nastojanjima da se istakne stanje imunoregulacije. Th₂ celije luce uglavnom antiinflamatorne citokine, ali i manji broj proinflamatornih (npr. IL-8), dok Th₁ celije luce uglavnom proinflamatorne citokine, ali i neke antiinflamatorne (npr. IL-11). Osim toga, vecinu citokina ne produkuju samo Th₁ i Th₂ limfociti, vec i veliki broj imunokompetentnih i drugih nelimfoidnih celija. Informacija o pripadnosti citokina Th₁ ili Th₂ grupi govori samo o celijama koje predstavljaju dominantni izvor posmatranog citokina, kao i o njegovoj ulozi u celularnoj ili humoralnoj imunskoj reakciji. Pravu prirodu nekog citokina veoma je tesko sagledati iz informacije o pripadnosti Th₁ ili Th₂ grupi. Iz ovih razloga, jedan broj autora smatra da je podela citokina na proinflamatorne i antiinflamatorne interesantnija, validnija i preciznija, kada su u pitanju fenomeni gravidarne imunoregulacije.¹⁰⁸

 Tabela 14. Podela citokina na Th₁/Th₂ i proinflamatorne/antiinflamatorne citokine ¹⁰⁸

Jedan isti citokin moze da bude produkovan od strane razlicitih tipova celija. U nekim slucajevima se zaista radi o produkciji potpuno identicnog molekula od strane razlicitih tipova celija, dok u drugim slucajevima (npr. u slucaju IL-6) razliciti tipovi celija produkuju razlicite izoforme odredjenog citokina, koje se manje ili vise razlikuju po molekularnim i funkcionalnim karakteristikama.^23,83

        Citokini mogu da pokazuju razlicite efekte na jedan tip celija u zavisnosti od uslova pod kojima deluju, sto se moze nazvati pleotropnim efektom citokina. Razliciti citokini mogu da imaju veoma slicne, pa cak i iste efekte, opet u zavisnosti od uslova pod kojima deluju. Ova osobina citokina se naziva redundancija. Citokini mogu uzajamno da pojacavaju sopstvene efekte, tako da je konacni efekat veci od zbira njihovih pojedinacnih efekata, sto je poznato kao sinergizam. Nasuprot ovome, neki citokini u zajednickom dejstvu mogu da poniste sopstvene efekte sto je poznato kao antagonizam.²³

Odnos celija koje luce citokine, celija na koje citokini deluju i samih citokina, moze se opisati kao parakrini i autokrini. Ako izluceni citokin deluje na same celije koje ga izlucuju, efekat se definise kao autokrini. Ukoliko izluceni citokin deluje na druge celije u neposrednoj okolini, efekat se definise kao parakrini. Jedan od neuobicajenih efekata citokina je endokrini efekat IL-1, koji svojim dejstvima na hipotalamus uzrokuje hipertermiju.^23,103

        sve ove osobine cine citokine izuzetnim i jedinstvenim regulatornim faktorima mnogih bioloskih funkcija kao sto su imunska reakcija, inflamacija, hematopoeza, rast, obnavljanje, proliferacija, apoptoza, diferencijacija, aktivacija ili inhibicija celija i sl.

        Postoji veliki broj publikacija koje nedvosmisleno ukazuju na presudnu ulogu citokina u regulaciji procesa kao sto su ovulacija, nidacija, placentni rast i diferencijacija placentnih tkiva, embrionalni i fetalni rast, uspostavljanje i odrzavanje gravidarne imunoregulacije, maturacija fetalnih pluca, priprema grlica i donjeg uterinog segmenta za porodjaj, pa i sam porodjaj.

 INTERLEUKIN-1

         Interleukin-1 je zajednicko ime za dva posebna proteina IL-1a i IL-b koji su prvi u nizu velike porodice regulatornih citokina nazvanih interleukini.¹⁰⁴ Ovaj citokin zajedno sa IL-8 igra vaznu ulogu u regulaciji akutnog inflamatornog procesa.^103,105 Produkcija IL-1 je direktno povezana sa pocetkom zapaljenjske reakcije u kojoj i sam ucestvuje kao tipicni proinflamatorni citokin.¹⁰⁶ Bioloska uloga IL-1 nije vezana samo za zapaljenjske procese. On se pojavljuje kao faktor oblikovanja i remodeliranja kostiju, regulator sekrecije insulina, regulator apetita, pirogeni faktor, regulator hemopoeze, stvaranja reaktanata akutne faze, a pokazuje i protektivne efekte kod trovanja i radijacije.¹⁰⁷

S'obzirom na razlicite efekte koje pokazuje na razlicite celije i tkiva IL-1 ima veci broj alternativnih imena iz vremena kada se mislilo da su razliciti fenomeni posledica razlicitih regulatornih faktora. Alternativna imena za IL-1 iz starije literature koja veoma plasticno opisuju mnogostruke efekte IL-1 su: limfocitni aktivirajuci faktor, endogeni pirogen, katabolin, hemopoetin-1, faktor inhibisanja rasta melanoma i aktivirajuci faktor osteklasta.

        IL-1 luci veliki broj celija u cilju regulisanja mnogih procesa, ukljucujuci i lokalnu inflamaciju. Celije koje luce IL-1a ukljucuju astrocite, fibroblaste, hepatocite, keratinocite, alveolarne celije, T limfocite, eozinofilne granulocite, dendriticne celije, makrofage i monocite. IL-1b luce astrociti, NK celije, makrofazi i monociti, endotelne celije, keratinociti, megakariociti, trombociti, osteblasti, trofoblastne celije i T limfociti.^103,104,106

        Postoje dva tipa receptora za IL-1, oznaceni su kao IL-1RI i IL-1RII, sa razlicitim afinitetom za IL-1a i IL-1b. IL-1RI ima veci afinitet za IL-1a, dok IL-1RII ima veci afinitet za IL-1b.¹⁰⁹ Receptori za IL-1 su otkriveni na astrocitima, hondrocitima, endotelnim celijima, fibroblastima, keratinocitima, neuronima, oocitama, pankreasnim b-celijama, celijama glatkog misicnog tkiva, trofoblastnim celijama i T limfocitima.^103,108,109

        Glavni izvor IL-1 su monociti i makrofazi stimulisani zapaljenjskim uzrocnicima kao sto su bakterije ili imuno-kompleksi. Prva reakcija na oslobadjanje IL-1 dolazi od samih makrofaga u smislu njihove aktivacije i od kapilarnih endotelnih celija, koje pocinju sa ekspresijom adhezionih molekula i izlucivanjem hemokina.^103,110,111 Hemokini uslovljavaju hemotaksu mononuklearnih i polimorfonuklearnih celija prema endotelnim celijama koje ih izlucuju, a eksprimirani adhezioni molekuli na endotelnim celijama omogucuju vezivanje mono i polimorfonukleara za zid kapilara i njihov prolazak kroz zid kapilara do mesta zapaljenja.¹⁰⁸ Osim toga IL-1 zajedno sa makrofagalnim IL-12 indukuje produkciju IFN-g iz NK celija, a IFN-g sa svoje strane specificno stimulise makrofage i njihovu ekspresiju MHC antigena.^108,110,111 Jedna od najvaznijih funkcija IL-1 u aktivaciji imunskog odgovora je stimulacija Th₁ i Th₂ limfocita, a samim tim i zapocinjanje kaskade celularnog i humoralnog imunskog odgovora.^12,108

ULOGA IL-1 U TRUDNOCI

 Iako spada u proinflamatorne citokine, IL-1 nema jasno definisane negatvne efekte po sudbinu trudnoce kao sto je to slucaj sa IL-2, IL-12, TNF-a i IFN-g. Ovo je verovatno posledica paralelne stimulacije sekrecije citokina Th₁ grupe i citokina Th₂ grupe. Agarwal i sar.¹¹² su demonstrirali stimulatorne efekte IL-1 na trofoblastnu produkciju IL-6 i IL-10, koji se smatraju vaznim citokinima za odrzavanje gravidarne imunoregulacije. Isti autori navode da IL-1 stimulise trofoblastnu sekreciju IL-6 i IL-10 samo u celijskoj kulturi ranog trofoblasta, dok nema nikakve efekte na trofoblastne celije terminskih posteljica.¹¹²

Neki autori vide najveci znacaj IL-1 u procesima nidacije, placentacije i kontrole trofoblastne invazije. Poznato je da celije blastociste luce male kolicine IL-1, koji najverovatnije preko prostaglandinskih mehanizama iniciraju formiranje male cirkularne zapaljenjske zone na mestu buduce nidacije blastociste, sto je prvi i neophodni korak prema uspesnoj nidaciji. Osim toga, IL-1 stimulise izlucivanje vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF), koji sa svoje strane stimulise angiogeneticke procese u zoni nidacije, sto verovatno olaksava nidaciju i ishranu jos uvek avaskularnog konceptusa.¹¹³ Uloga IL-1 u pogledu kontrole trofoblastne invazije odvija se preko stimulacije decidualnih NK celija, koje pod uticajem IL-1 sekretuju faktor inhibicije leukemije (LIF). Ovaj faktor stimulise sekreciju trofoblastnih enzima, kao sto je gelatinaza koji olaksavaju trofoblastnu invaziju prema decidui.¹¹³

Osim navedenih efekata neosporno je dokazana uloga IL-1 u procesima kao sto su ovulacija, cervikalna dilatacija, porodjaj i narocito prevremeni porodjaj.¹¹⁴ Horioamnionitis je kao etioloski faktor prisutan u oko 23% prevremenih porodjaja. Povecana koncentracija IL-1, TNF-a, IL-8 i IL-6 u plodovoj vodi je nadjena kod vecine dijagnostikovanih horioamnionitisa. smatra se da je ovakav citokinski status direktna posledica zapaljenja plodovih ovojaka, sto je povezano sa povecanom produkcijom prostaglandina pod uticajem IL-1.¹¹⁴ Davanje IL-1b gravidnim Rhesus majmunima efikasno pokrece porodjajne mehanizme, cak i pre termina. smatra se da IL-1b stimulise sintezu i sekreciju prostaglandina koji pokrecu matericne kontrakcije. Da je ovaj mehanizam zaista posredovan prostaglandinima, govori nam podatak da indometacin efikasno potiskuje efekte tretmana gravidnih Rhesus majmuna IL-1b.^115,116

I pored toga sto IL-1 predstavlja jedan od faktora pokretanja mehanizama prevremenog porodjaja, intraamnijalni IL-1 ima pozitivno dejstvo na sintezu surfaktanta, tako da se u slucajevima horioamnionitisa, paralelno odvija proces ubrzane plucne maturacije fetusa i njegove pripreme za prevremeno radjanje.¹¹⁷

 INTERLEUKIN-2

       IL-2 je glikoprotein molekulske tezine 15-18 kD, produkuju ga timociti, gdT, B, CD4⁺, CD8⁺ i abT limfociti, neuroni i astrociti.¹¹⁸ Postoji nekoliko izoformi receptora za IL-2 i obicno se obelezavaju kao IL-2R, IL-2Ra i IL-2Rb. Razliciti tipovi celija eksprimiraju samo neke od navedenih receptora. Afinitet ovih receptora za IL-2 je razlicit, a najveci afinitet pokazuje IL-2Rb (CD122) izoforma receptora koja je karakteristiicna za aktivirane CD4⁺ i CD8⁺ limfocite i NK celije.¹²¹ stepen ekspresije IL-2R je pod kontrolom pre svega ostalih citokina, prostaglandina, nekih hormona, MHC antigena i sl. IL-4 kao jedan od najvaznijih citokina Th₂ grupe i antiinflamatornih citokina snazno suprimira ekspresiju IL-2R, presecajuci jedan od najvaznijih puteva aktivacije celularnog imunskog odgovora.¹²²

        Interleukin-2 je limfokin koji se primarno sintetise i sekretuje od strane Th₁ celija koje su aktivirane i stimulisane mitogenima ili kompleksom antigen-MHC na APCs.¹¹⁸ sam IL-2 povecava sekreciju IL-2 iz Th celija i povecava broj receptora za IL-2 rezultujuci specificnom klonalnom ekspanzijom CTL, NK i Th celija.¹¹⁸ Na nivou  Th celija IL-2 je autokrini faktor. Parakrina funkcija IL-2 se ogleda u njegovom uticaju na ostale imunokompetentne celije, kao i ostale somatske celije. B limfociti, CTL i NK celije veoma su osetljive na stimulirajuce signale IL-2.^119,120 CTL i NK celije stimulisane IL-2 pokazuju visok stepen citotoksicnosti, cak i prema tkivima na koja ne reaguju pre stimulacije IL-2. Ovako aktivisani CTL i NK celije nazivaju se Lymphocyte Activated Killer (LAK) celije.¹²⁰

Osim toga, parakrina uloga IL-2 je sadrzana i u stimulaciji klonske ekspanzije, odnosno proliferacije i diferencijacije specificnog klona CTL, koji je aktiviran specificnim antigenskim signalom, tako da se moze reci da i IL-2 predstavlja kostimulirajuci aktivator klonske ekspanzije CTL, buduci da je za ovaj fenomen neophodan i antigenski signal.¹¹⁸ s obzirom da NK celije ne identifikuju antigene specificnim mehanizmima, IL-2 je jedini proliferativni i aktivacioni signal za NK celije. Mada se zna da Th₂ limfociti ne sintetisu IL-2, potvrdjen je pozitivan ucinak IL-2 na stvaranje nekih tipova imunoglobulina.¹²³ Ovo svakako znaci da IL-2 pored stimulacije B limfocita u odredjenoj meri stimulise i Th₂ limfocite i da na taj nacin doprinosi snaznijem humoralnom  imunskom odgovoru, odnosno vecoj produkciji antitela. Ostale celije kao sto su neutrofili i monociti, takodje pokazuju povecanu aktivnost posle ekspozicije IL-2.^124,125

 ULOGA IL-2 U TRUDNOCI

          Iako moderna shvatanja uloge IL-2 u trudnoci podrazumevaju paralelnu akceleraciju Th₁ i Th₂ odgovora, izgleda da su efekti IL-2 na Th₁ odgovor dominantni, tako da se generalno moze reci da IL-2 ima negativni uticaj na trudnocu. U prilog ovom tvrdjenju idu eksperimentalni radovi na animalnim modelima gde je tretman IL-2 alogravidnih miseva i pacova u ranoj trudnoci doveo do gubitka 89-100% plodova putem indukcije pobacaja ili resorpcije placenti i plodova.⁴⁸

Imunski mehanizmi koji posreduju u razvijanju drasticnih efekata IL-2 na sudbinu trudnoce najverovatnije su sadrzani u aktivaciji decidualnih CTL i NK celija. Tretman alogravidnih zivotinja indometacinom u ranoj trudnoci ima iste posledice po sudbinu trudnoce, a mehanizmi akcije su skoro identicni kao pri tretmanu IL-2.^33,48,49,126 Ovi podaci ukazuju na znacaj trofoblastnih i decidualnih prostaglandina kao vaznih inhibitora sekrecije IL-2 u trudnoci. Interesantan je podatak da akceleracija imunskog odgovora IL-2 u trudnoci, dovodi do propadanja samo alogene, ali ne i singene trudnoce, sto navodi na zakljucak da su za pobacaj posredovan imunskim mehanizmima neophodni preduslovi MHC inkopatibilnost i akceleracija Th₁ tipa imunskog odgovora.⁴⁹

Nakon aktivacije decidualnih CTL i NK celija IL-2, dolazi do infiltracije ovih celija u posteljicna tkiva i iniciranja citolize trofoblastnih celija. Vecina autora smatra da se propadanje trofoblastnih celija u CTL i NK posredovanoj citolizi odvija apoptotickim mehanizmima. Prodorom u posteljicne krvne sudove, CTL i NK celije  zapocinju klasicnu reakciju aloimunskog odbacivanja endotelnih celija, dovode do tromboziranja posteljicnih krvnih sudova i prekida fetoplacentne cirkulacije.^{48,49,126,129}

Produkcija IL-2 od strane limfocita za vreme normalne trudnoce je veoma niska i odrzava se na ovom nivou do termina, da bi se postepeno povecavala i dosegla fizioloske vrednosti u intervalu od 2 do 11 meseci posle porodjaja.¹³⁰  Decidualni limfociti i PBMC trudnica sa RsA sintetisu dvostruko vece kolicine IL-2 kada su stimulisani mitogenima u odnosu na decidualne limfocite i PBMC zdravih trudnica (grafikon 6).¹²⁷ Pojacana decidualna produkcija IL-2 u trudnocama opterecenim RsA sindromom svakako nije izolovana pojava. skok produkcije IL-2 kod ovih pacijentkinja je deo akceleracije Th₁ odgovora i skoka svih parametara aferentnih i eferentno-efektornih  mehanizama celularnog imuniteta. Razlozi za aktivaciju Th₁ odgovora u trudnoci su mnogobrojni i objasnjavaju se raznim mehanizmima od konstitucionalnih specificnosti Th₁/Th₂ balansa, preko infektivnih pa do takozvanih nepovoljnih kombinacija paternalnog i maternalnog MHC genotipa/fenotipa.¹²⁷

Povecana IL-2 aktivnost u drugoj polovini trudnoce najcesce rezultuje razvijanjem preklampsije ili eklampsije, prevremenim porodjajem i zastojem u rastu. Alvarez-de-la-Rosa i sar.¹³¹ navode znacajno vece koncentracije IL-2 i solubilnog IL-2R u maternalnom serumu kod zena koje su se porodile pre termina nego kod onih kod kojih se porodjaj dogodio u terminu.¹³¹

 INTERLEUKIN-3

         Interleukin-3 spada u intercelularne glasnicke molekule koje produkuju aktivirani T limfociti. Dokazano je da IL-3 produkuju i Th₁ i Th₂ celije, mada se smatra da su Th₂ limfociti znacajniji izvor ovog citokina. Receptore za IL-3 poseduju mnoge, uglavnom prekursorske celije, ciju maturaciju i diferencijaciju IL-3 snazno podstice. IL-3 stimulise proliferaciju i diferencijaciju eritrocitne, trombocitne, granulocitne i limfocitne prekursorske kaskade. Uloga IL-3 u imunskoj reakciji, inflamatornoj kaskadi i trudnoci je potvrdjena, ali za sada jos nedovoljno precizno definisana. Postoje izvestaji koji svedoce o ulozi IL-3 u mehanizmima diferencijacije trofoblasta i mehanizmima supresije decidualne NK aktivnosti. Prisustvo IL-3 je dokazano na ranom i kasnom placentnom tkivu, dok receptori za IL-3 nisu otkriveni na celijama trofoblasta i sinciciotrofoblasta.^23,132,133

 INTERLEUKIN-4

          Interleukin-4 spada u Th₂ limfokine. Najvazniji pul produkcije ovog limfokina predstavljaju aktivirane Th₂ celije. Najizrazenije, a verovatno i primarno dejstvo IL-4 je snazno podsticanje humoralnog kraka imunske reakcije. Zbog ovog svojstva on se ranije nazivao i faktorom stimulacije rasta B celija (BCGF).^23,85 Efekti IL-4 na B celije su uglavnom sadrzani u stimulaciji proliferacije, diferencijacije i produkcije antitela. IL-4 je narocito aktivan u stimulacijij sekrecije IgE i ostalih subklasa antitela koja ucestvuju u alergijskim reakcijama. Jedan od slabije proucenih, ali definitivno potvrdjenih efekata IL-4 na B limfocite i makrofage, je stimulacija ekspresije MHC antigena klase II, sto je verovatno u funkciji kvalitetnije intercelularne komunikacije.^23,122,123 Vazna funkcija IL-4 u regulaciji i usmeravanju imunskog odgovora ogleda se u njegovoj sposobnosti da stimulise diferencijaciju i proliferaciju prekursorskih Th celija prema Th₂ tipu celija.^122,123

U sadejstvu sa IL-10, IL-4 snazno inhibise aktivnost Th₁ limfocita, a osim toga IL-4 ima inhibitorno dejstvo na vec aktivirane makrofage, CTL i NK celije i verovatno igra vaznu ulogu regulatora balansa izmedju celularnog i humoralnog tipa imunskog odgovora. IL-4 snazno suprimira ekspresiju receptora za IL-2 na CTL i NK celijama, sto ove celije cini prilicno rezistentnim na aktivirajuce signale IL-2.^78,122,132

 ULOGA IL-4 U TRUDNOCI

Nivo ovog limfokina u perifernoj krvi zdravih trudnica se progresivno smanjuje tokom cele trudnoce, sto nije uobicajena pojava za citokine Th₂ grupe. serumske vrednosti IL-4 se postepeno povecavaju 6-11 meseci posle porodjaja.¹³⁰ IL-4 je dokazan na tkivima trofoblasta u svim fazama razvoja posteljice i za razliku od IL-3 trofoblast i sinciciotrofoblast eksprimiraju receptore za IL-4.^132,133 Iako se koncentracija IL-4 u serumu zdravih trudnica konstantno smanjuje tokom trudnoce, PBMC zdravih trudnica odgovaraju na PHA stimulaciju sekrecijom znacajno vecih kolicina IL-4 u odnosu na PBMC trudnica sa RsA sindromom.¹²⁷ Pacijentkinje sa RsA koje su posle imunopotencijacije paternalnim leukocitima iznele trudnocu i dobile zdrav porod pokazuju znatno vece vrednosti serumskog IL-4 za vreme i posle trudnoce, nego pre imunopotencijacije.¹³⁴ Uloga IL-4 u RsA sindromu za sada nije jasno definisana, ali test sposobnosti PBMC trudnica da sekretuju IL-4 mogao bi da predstavlja dobar indikator prognoze dalje sudbine trudnoce.

Najnoviji radovi koji se ticu uticaja IL-4 na trudnocu govore da je uloga IL-4 kao protektivnog Th₂ citokina u odnosu na fetoplacentnu jedinicu dosta protivurecna, cak u suprotnosti sa siroko rasprostranjenim shvatanjima o IL-4 kao tzv. embrio-protektivnom citokinu. Inokulacija IL-4 aktivisanih splenocita virgo Balb/c misica alogravidnim ili singenogravidnim Balb/c misicama rezultovala je razvijanjem fetalne resorpcije i hipertenzivnog sindroma udruzenog sa masnom degeneracijom jetre. slicni efekti su dobijeni inokulacijom limfocita stimulisanih IL-12, samo sto je u ovom slucaju doslo do znatno drasticnijih promena na jetri tretiranih misica.¹³⁵ Ovi podaci govore da znacajna stimulacija Th₂ odgovora u trudnoci moze dovesti do razvijanja fetalne resorpcije i preeklampsiji slicnog sindroma, kao i u slucaju aktivacije Th₁ odgovora.

            Osim imunoregulatornih funkcija IL-4, potvrdjena je i njegova uloga u regulaciji hormonskog statusa u trudnoci. IL-4, IL-6 i IL-7 snazno stimulisu trofoblastnu produkciju hCG i na taj nacin podsticu sintezu progesterona iz zutog tela trudnoce.¹³⁶ sa druge strane progesteron svojim direktnim uticajem na Th₂ celije, a jednim delom i preko PIBF-a, stimulise produkciju IL-4, IL-5, IL-6 i na taj nacin zatvara ciklus medjusobne stimulacije produkcije progesterona i citokina Th₂ grupe.¹³⁶

INTERLEUKIN-5

         Interleukin-5 spada u Th₂ citokine i snazno stimulise diferencijaciju B limfocita, kao i produkciju antitela i to narocito IgA, IgE i IgG₁, zbog ovih osobina IL-5 se jos naziva faktorom diferencijacije B limfocita (BCDF).^137,138 IL-5 je poznat i kao faktor rasta i diferencijacije eozinofilnih leukocita. Najznacajnije kolicine IL-5 se sekretuju od strane Th₂ limfocita i mastocita.¹³⁹ Receptore za IL-5 eksprimiraju eozinofilni granulociti, NK celije, CTL, CD4⁺, odnosno Th limfociti i IL-1b aktivirane endotelne celije.¹³⁷ Efekti IL-5 na Th₁ limfocite, makrofage i efektorne celije  kao sto su CTL i NK celije je inhibisuci.¹³⁸ U odnosu na B limfocite u odredjenim situacijama IL-5 pokazuje sinergisticke efekte sa IL-2 i IL-4.^137,138

 ULOGA IL-5 U TRUDNOCI

 Kao kod vecine citokina Th₂ grupe, koncentracija IL-5 u serumu gravidnih jedinki se povecava tokom trudnoce. Ovaj kontinuirani porast serumskih koncentracija IL-5, je verovatno u vezi sa progesteronskim mehanizmom stimulacije sekrecije svih citokina Th₂ grupe.¹³³ Kakav je uticaj IL-5 na produkciju hCG i progesterona za sada nije jasno, ali se zna da sinciciotrofoblast i trofoblast nemaju receptore za IL-5, pa najverovatnije i ne mogu da odgovore na njegove signale.^132,133

Trudnice opterecene anamnezom RsA sindroma pokazuju znatno nize vrednosti IL-5 u serumu nego zdrave trudnice. Mitogenima stimulisane PBMC zdravih trudnica produkuju znatno vise IL-5 nego PBMC trudnica sa RsA sindromom.^127,132,133 Robertson i sar.¹⁴⁰ su nedavno objavili podatke vezane za trudnocu IL-5 deficijentnih miseva. Izmedju ostalog, ovi autori navode mogucnost razvijanja i iznosenja alogene i singene trudnoce kod IL-5 deficijentnih miseva.¹⁴⁰ Navedeni podaci ukazuju na prilicno protivurecan znacaj IL-5 u mehanizmima gravidarne imunoregulacije i imunopatologije trudnoce. Buduca istrazivanja ce najverovatnije preciznije odrediti znacaj IL-5 u imunoreproduktivnim fenomenima.

 INTERLEUKIN-6

         Monociti, makrofazi, trofoblast i celije kostne srzi sekretuju IL-6, ali najznacajnije kolicine ovog citokina dolaze iz pula Th₂ celija. IL-6 stimulise proliferaciju B limfocita i njihovo sazrevanje u plazma celije, kao i produkciju antitela. Diferencijacija celija mijeloidne loze je skoro nemoguca bez IL-6. Zbog svoje uloge u inflamatornoj kaskadi i sposobnosti stimulacije hepatocitne produkcije i sekrecije proteinskih medijatora zapaljenjske reakcije, nazvan je faktorom hepatocitne stimulacije.¹⁴¹ Osim ovih efekata, IL-6 snazno podstice sintezu glukokortikoida u nadbubreznim zlezdama. Iako spada u antiinflamatorne citokine, dejstva IL-6 su veoma slicna IL-1, IL-2 i IFN-g. IL-6 ne podstice sekreciju citokina, ali povecava osetljivost imunokompetentnih celija na ostale citokine, najverovatnije uticajem na broj i afinitet citokinskih receptora. Produkcija i sekrecija IL-6 se uvek povecava u akutnoj fazi zapaljenja, a kao najvazniji stimulatori produkcije IL-6 pominju se IL-1 i TNF-a.¹⁴²

        ^itav spektar razlicitih uticaja IL-6 na razne celije jasno ukazuje na veliku aktivnost i vaznost ovog citokina u regulaciji imunskog odgovora i zapaljenjske reakcije. I pored toga sto spada u grupu Th₂ citokina, IL-6 podjednako pomaze rast i narocito diferencijaciju T i B limfocita. Zbog ovih efekata u literaturi ga cesto nazivaju faktorom diferencijacije T citotoksicnih limfocita ili faktorom diferencijacije i stimulacije B limfocita.¹⁴³ Efekti IL-6 su tako mnogobrojni i heterogeni, da se sa pravom postavlja pitanje, jesu li to efekti jednog molekula ili citave grupe slicnih molekula. Novija istrazivanja govore o postojanju citave serije IL-6 slicnih molekula, koji se za sada nazivaju "porodica IL-6 citokina".¹⁴¹

        IL-6 je protein izgradjen od 184 aminkiselina i po svojoj strukturi je veoma slican leukemija inhibitor faktoru (LIF), onkostatinu-M (OsM) i IL-11. Receptor za IL-6 je transmembranski glikoprotein i eksprimira ga veliki broj celija kao sto su T i B limfociti, neutrofilni i eozinofilni granulociti, monociti, megakariociti, nervne celije, hepatociti, osteblasti, celije velikog broja epitela, cak i adipociti.^141,142,143

 ULOGA IL-6 U TRUDNOCI

        IL-6 je jedan od najaktivnijih citokina u trudnoci. Veliki broj decidualnih imunokompetentnih celija produkuje IL-6, a najvise Th₂ celije, NK celije i mononuklearne celije.^136,144 Citotrofoblast i sinciciotrofoblast eksprimiraju receptore za IL-6, a same celije ovih tkiva reaguju na IL-6 pojacanom proliferacijom.^83,133 Od svih citokina koji stimulisu proliferaciju citotrofoblasta IL-6 pokazuje najvecu aktivnost.⁸³ s obzirom da spada u grupu Th₂ citokina, nivo sekrecije IL-6 znacajno se povecava u trudnoci. Trudnice sa RsA pokazuju znacajno nizi nivo sekrecije ovog citokina, bilo da se radi o bazalnoj sekreciji ili mitogenima indukovanoj in vitro sekreciji.¹³² Pretpostavlja se da je uloga IL-6 u trudnoci stimulacija i obezbedjivanje prevage Th₂ tipa nad Th₁ tipom imunskog odgovora. IL-6 u trudnoci gradi svojevrsni sistem sigurnosnog mehanizma u kontroli Th₁/Th₂ balansa, zbog svoje osobine da predstavlja jaku kariku izmedju Th₁ i Th₂ odgovora. Naime, citokini IL-1b i TNF-a podsticu i moze se reci na neki nacin kontrolisu sekreciju IL-6, pa u slucajevima akceleracije Th₁ tipa odgovora i povecanja sekrecije IL-1b i TNF-a, dolazi do posledicne stimulacije sekrecije IL-6, koji sa svoje strane suprimira aktivnost Th₁ i favorizuje aktivnost Th₂ limfocita, sto je za dalji tok trudnoce povoljnija varijanta.¹¹²

Kao vrlo snazan stimulator produkcije antitela, koja u trudnoci mogu da budu usmerena protiv posteljicnih tkiva i ne sasvim bezopasna, povecana sekrecija IL-6 bi mogla da kompromituje trudnocu. Pomalo protivurecne podatke iz literature o IL-6 kao protektivnom faktoru u trudnoci, a ipak mocnom akceleratoru diferencijacije plazmocita i produkcije antitela, razresili su Gutierrez i sar.¹⁴⁵ pokazavsi da posteljica izlucuje specificnu izoformu IL-6, koja takodje stimulise diferencijaciju plazmocita i produkciju antitela. Medjutim, antitela koja se sekretuju pod uticajem posteljicnog IL-6 su asimetricna, nekompletna i funkcionalno skoro neaktivna u odnosu na antitela koja nastaju posle stimulacije B limfocita IL-6 negravidnih jedinki.¹⁴⁵

IL-6 zajedno sa IL-4 stimulise produkciju hCG i na taj nacin podstice prodikciju progesterona iz zutog tela trudnoce.^134,144 Osim navedenih efekata, IL-6 igra znacajnu ulogu u mehanizmima reaktivne inflamatorne kaskade endometrijuma na semenu tecnost. Dobro je proucena uloga IL-6 u procesima nidacije, placentacije, pretporodjajne cervikalne dilatacije, inicijacije matericnih kontrakcija i porodjaja. Veliki broj radova potvrdjuje znacajni skok koncentracija IL-6 u predporodjajnoj cervikalnoj sluzi, cervikalnom tkivu, plodovim ovojcima, plodovoj vodi i serumu trudnice, bilo da se radi o porodjaju komplikovanom horioamnionitisom ili infektivnim agensima nekomplikovanom porodjaju, terminskom ili preterminskom poro-djaju.¹¹⁴ Naravno, koncentracija IL-6 u plodovim ovojcima i plodovoj vodi je znacajno veca kada je prisutan horioamnionitis.^114,146 Ne postoje pouzdani podaci o tome koje izoforme IL-6 ucestvuju u navedenim mehanizmima, ali se pretpostavlja da su u pitanju limfaticne izoforme IL-6.

 INTERLEUKIN-7

         Interleukin-7 je jedan od slabije proucenih citokina. Najznacajniji izvor IL-7 predstavljaju stromalne celije timusa i kostne srzi. Jedan od najbolje proucenih i potvrdjenih efekata IL-7 je stimulacija i kontrola T i B limfopoeze. Nije poznato da li postoje strukturne i funkcionalne razlike izmedju IL-7 stromalnih celija kostne srzi i IL-7 stromalnih celija timusa.

        Znacaj IL-7 za gravidarnu imunomodulaciju i njegova uloga u kompletnoj citokinskoj mrezi trudnoce je u pocetnim fazama istrazivanja. Iz ovih razloga vredi pomenuti samo neke cinjenice vezane za ulogu IL-7 u trudnoci, kao sto su nalazi da decidualne imunokompetentne celije produkuju IL-7, kao i da citotrofoblastne i sinciciotrofoblastne celije eksprimiraju receptore za IL-7. Interleukin-7 stimulise produkciju hCG i ako je suditi po njegovim do sada poznatim funkcijama, IL-7 se ponasa veoma slicno ostalim citokinima Th₂ grupe.^133,136,144

 INTERLEUKIN-8

        Interleukin-8 spada u porodicu proteinskih medijtaora cija je osnovna karakteristika hemotakticka aktivnost prema imunoko-mpetentnim celijama, pa cak i prema fibroblastima. Ovaj citokin produkuju limfociti, monociti, neutrofilni granulociti i NK celije. Osim hemotakse, IL-8 kod granulocitnih leukocita izaziva degranulaciju. spada u proinflamatorne citokine, a najznacajniji pul sekrecije ovog citokina najverovatnije predstavljaju Th₂ celije.¹⁴⁷

        s obzirom na ulogu IL-8 u inflamatornoj kaskadi, svi reproduktivni procesi zavisni od aktivacije i pravilnog odvijanja inflamatorne kaskade, podrazumevaju ucesce IL-8. Ovulacija se uglavnom shvata kao veoma kratkotrajan proces ekspulzije folikularne tecnosti i jajne celije iz zrelog folikula. Medjutim, ovulaciji prethodi jedan pravi fokalni inflamatorni proces, koji zahvata samo jedan manji deo zida folikula na mestu buduce rupture. Granulocitni leukociti i IL-8 imaju veoma vaznu ulogu u ovom procesu. Utvrdjeno je da folikularna tecnost folikula iz anovulatornih ciklusa sadrzi signifikantno manju koncentraciju IL-8, od folikularne tecnosti folikula koji su rupturirali ili se nalaze neposredno pred rupturom.¹⁴⁷

        Uloga IL-8 u procesu uspostavljanja i odrzavanja gravidarne imunoregulacije nije dokazana, ali se IL-8 veoma cesto pominje kao medijator pretporodjajne cervikalne dilatacije, prevremenog pucanja plodovih ovojaka, terminskog i preterminskog porodjaja.¹⁴⁸ Koncentracija IL-8 u perifernoj krvi, cervikalnoj sluzi, plodovim ovojcima, plodovoj vodi i donjem uterinom segmentu se znacajno povecava u slucajevima nastupajuceg preterminskog i terminskog porodjaja, horioamnionitisa ili pretece rupture plodovih ovojaka.^114,146

 INTERLEUKIN-9

         Interleukin-9 spada u citokine sa izrazenim mitogenim i hematopoetskim dejstvom. Ovaj citokin produkuju T limfociti i preko transmembranskih receptora IL-9 upucuje signale o proliferaciji, diferencijaciji i apoptozi celija koje ucestvuju u hematopoezi i timopoezi.¹⁴⁹      Ucesce IL-9 u aktivaciji i odrzavanju gravidarne imunoregulacije nije dokazano. Najvaznija uloga IL-9 u trudnoci je stimulacija fetalne hematopoeze i timopoeze.¹⁵⁰

Kliknite ovde - Video Kolposkopija, interaktivni i zajednicki pogled na vas problem, prednosti - Kliknite ovde

 INTERLEUKIN-10

         Interleukin-10 je protein male molekulske mase, spada u antiinflamatorne i Th₂ citokine koji snazno suprimira produkciju vecine preostalih citokina, zbog cega je nazvan Faktor Inhibicije sinteze Citokina (CsFI). U literaturi je opisano na desetine razlicitih efekata IL-10, koji se zbirnim imeniteljima mogu opisati kao antiinflamatorni i imunomodulatorni u smislu favorizacije Th₂ tipa odgovora i snazne supresije Th₁ tipa odgovora.^151,152 Inhibicija Th₁ limfocita IL-10 je posebno jaka kada su Th₁ limfociti stimulisani od strane APCs.^151,152 Mehanizam akcije IL-10 u suzbijanju CTL i NK aktivnosti je povezan sa supresijom produkcije IL-2.^154,155 Jedan od najvaznijih mehanizama presecanja aktivacije Th₁ limfocita od strane IL-10 je taj da ovaj limfokin snazno suprimira ekspresiju MHC antigena klase II na svim celijama, a narocito na APCs. ^152,153 Mononuklearne celije pretretirane IL-10 slabije eksprimiraju MHC antigene cak i kada su stimulisane IFN-g.¹⁵⁴ Mehanizam stimulacije Th₂ odgovora od strane IL-10 nije sadrzan u stimulaciji sekrecije ostalih citokina Th₂ grupe. Naprotiv, IL-10 inhibise sekreciju cak i citokina Th₂ grupe. Glavni mehanizam preko koga IL-10 doprinosi dominaciji Th₂ odgovora nad Th₁ odgovorom je antiapoptoticko dejstvo IL-10 na Th₂ limfocite.^152,154,155 Antiapoptoticko dejstvo IL-10 na B limfocite nije dokazano, ali se zna da su B limfociti pretretirani IL-10 otporniji na mnoge agense, dok T limfociti pretretirani IL-10 pokazuju visok stepen anergije, odnosno rezistentnosti na razne aktivirajuce signale. Osim toga, IL-10 kod B limfocita podstice diferencijaciju u plazmocite i produkciju antitela.^153,154,155

        IL-10 je proteinski molekul koji sadrzi 160 aminokiselina. Ovaj citokin sintetisu pre svega Th₂ CD4⁺ limfociti, mada se zna da B limfociti, aktivirani makrofazi, Th₁ limfociti, trofoblastne celije i celije nekih karcinoma mogu da budu izvor znacajnijih kolicina IL-10. Receptore za IL-10 poseduje vecina imunokompetentnih celija, trofoblastne i sinciciotrofoblastne celije, celije nekih epitela i nervne celije.^153,154

        Zbog mnogostrukog i donekle komplikovanog uticaja IL-10 na imunokompetentne celije, vecina aktivnosti IL-10 je klasifikovana i prikazana na tabeli 15.

ULOGA IL-10 U TRUDNOCI

 Mehanizmi kojima IL-10 doprinosi uspostavljanju i odrzavanju gravidarne imunoregulacije vezani su za njegovo direktno imunosupresivno dejstvo na APCs, Th₁ limfocite, CTL i NK celije, kao i za jedinstveni fenomen supresije ekspresije MHC antigena klase II na  imunokompetentnim celijama.^71,156 Za gravidarnu imunomodulaciju je narocito vazan ovaj mehanizam supresije ekspresije MHC antigena klase II, cime IL-10 doprinosi presecanju glavnih puteva aktivacije Th₁ celija i efektornih celija.^{132,136,144,156} supresija CTL posredovana IL-10, uglavnom se zasniva na njegovim antiproliferativnim efektima. Efikasnom blokadom proliferativnih i aktivacionih efekata IL-2 na CTL i NK celije, IL-10 se ubraja u red najefikasnijih i najvaznijih tzv. embrioprotektivnih faktora.

Podaci koji govore o stimulativnim efektima IL-10 na NK celije, u stvari se odnose na LAK celije, odnosno NK celije koje su vec aktivirane IL-2.¹⁵¹ s obzirom da su u normalnoj trudnoci putevi aktivacije NK celija IL-2 preseceni i "dobro cuvani" raznim mehanizmima, pa i IL-10, ovaj efekat IL-10 nije od narocite vaznosti za gravidarnu imunomodulaciju normalne trudnoce.

Produkcija IL-10 stimulisanih PBMC trudnica sa anamnezom RsA je daleko niza od produkcije IL-10 stimulisanih PBMC zdravih trudnica.^127,132 serumske koncentracije IL-10 su znacajno vece kod zdravih trudnica nego kod trudnica koje u anamnezi imaju RsA sindrom ili im je trudnoca komplikovana PIH sindromom, preeklampsijom ili eklampsijom.^157,158 Bez obzira na PBMC produkciju IL-10, najznacajniji izvor IL-10 u trudnoci su decidualne imunokompetentne celije i trofoblast.¹³² Trofoblast od svojih najranijih dana sekretuje znacajne kolicine IL-10. sa starenjem posteljice i priblizavanjem terminu porodjaja, trofoblastna produkcija IL-10 se progresivno smanjuje.¹⁵⁹ Niske vrednosti IL-10 na trofoblastno decidualnom spoju bi mogle da budu faktor pojacane ekspresije MHC antigena klase II na imunokompetentnim celijama decidue. Ovakav citokinski status trofoblastno-decidualnog spoja vodi u direktnu aktivaciju Th₁ odgovora, aktivaciju efektornih celija i prepoznavanje trofoblasta kao stranog tkiva, sto se uklapa u pretpostavku o porodjaju kao konacnoj prevazi mehanizama alogene imunoreaktivnosti nad imunomodulatornim/imunosupresivnim meha-nizmima.

        svi faktori koji favorizuju Th₂ odgovor, kao sto su prostaglandini, progesteron, estrogeni hormoni, PIBF, imunomo-dulatorni proteini, TGF-b₂ i drugi, imaju ulogu stimulatora sekrecije IL-10 decidualno-limfocitnog pula. sto se tice trofoblastne produkcije i sekrecije IL-10, poznato je da su kontrolni mehanizmi ovog pula donekle drugaciji. Polni steroidni hormoni najverovatnije nemaju direktnog uticaja na trofoblastnu sekreciju IL-10, dok se TGF-b₂ i PIBF najcesce pominju kao faktori kontrole trofoblastne produkcije IL-10.¹⁶⁰

 INTERLEUKIN-11

         Interleukin-11 je citokin koga luce celije strome kostne srzi. Hematopoetsko i trombopoetsko dejstvo su primarni efekti IL-11.^136,144,161 Veoma malo radova se bavi istrazivanjem uloge IL-11 u trudnoci, ali i pored toga neki od efekata IL-11 na decidualno-trofoblastne odnose su poznati. Tretman alogravidnih pacova IL-11, dovodi do smanjenja masa plodova i do morfoloskih abnormalnosti trofoblastnog, decidualnog i embrionalnih tkiva.¹⁶¹ smatra se da su primarne promene kod IL-11 tretiranih pacova u vezi sa abnormalnom decidualizacijom, koja posledicno uslovljava poremecaj placentacije i razvoja embriona.^23,161 Ovi podaci nedvosmisleno ukazuju na odredjenu ulogu IL-11 u fenomenima vezanim za gravidarnu imunotoleranciju.

INTERLEUKIN-12

 Interleukin-12 luce B limfociti i APCs. Ovaj citokin stimulise aktivnost CTL, NK celija i Th₁ limfocita. Efekti IL-2 se u prisustvu IL-12 visestruko potenciraju, sto ukazuje na sinergisticke efekte IL-2 i IL-12. Novija istrazivanja potvrdjuju snazno stimulatorno dejstvo IL-12 na makrofage i ostale imunokompetentne celije.¹⁶² Produkcija IFN-g i TNF-a u prisustvu IL-12 se visestruko povecava. Preko ovih citokina IL-12 utice na bolju ekspresiju MHC antigena na imunokompetentnim i ciljnim celijama, sto naravno dovodi do kvalitetnije medjusobne komunikacije imunokompetentnih celija, kao i do efikasnijeg prepoznavanja ciljnih celija.¹⁶² Nakon prvih otkrica snaznih imunostimulatornih efekata IL-12 kod pacijenata obolelih od malignih oboljenja, on je slikovito nazvan "magic bullet".¹⁶³

s obzirom da IL-12 koga pored APCs luce i B limfociti koji su prvenstveno pod kontrolom Th₂ limfocita, svaka akceleracija Th₂ odgovora vodi u stimulaciju B limfocita i povecanje produkcije IL-12, tako da bi IL-12 mogao biti karika koja akceleraciju Th₂ odgovora posredno prevodi u akceleraciju Th₁ odgovora.¹⁶² B limfociti sekretuju IL-12 samo u situacijama kada imaju ulogu antigen prezentujuce celije, odnosno samo onda kada posle endocitoze antigena prezentuju njegove epitope u kontekstu MHC antigena II klase. Ovim fenomenom mogli bi se objasniti pobacaji posredovani imunskim mehanizamima koji